右美托咪定在儿科应用中对不同系统影响的研究进展

汪淑芳，顾 瑾，吴 峰，奚玉鸣，林 艳

（同济大学附属杨浦医院药学部，上海 200090）

右美托咪定是一种新型的镇静镇痛药物，主要通过作用于蓝斑核、脊髓等α2肾上腺素受体，达到剂量依赖性镇静作用，进而诱导一种类似于自然睡眠的无意识状态。右美托咪定有多种给药途径，包括静脉注射、口服、颊内、鼻内给药等，其中经鼻给药是儿童镇静和麻醉前给药的常用途径，其镇静效果介于口服与静脉注射之间[1]。随着研究的不断深入，右美托咪定在儿科中的应用越来越广泛，包括用作儿科机械通气、影像学检查、心血管手术、麻醉（全麻和局部麻醉）的辅助用药、小儿姑息治疗等。同时，右美托咪定已被证实具有对呼吸系统影响小、稳定心血管系统、显著减少术后谵妄和躁动、减少新生儿和幼儿的麻醉暴露以及潜在的器官保护作用等优势，这使得右美托咪定很有可能成为一种用于临床多器官保护的药物[2]。本文就右美托咪定在儿科应用中对不同系统影响的研究进展进行综述。

1 右美托咪定在儿科的应用

右美托咪定在提供有效镇静的同时，能维持稳定的呼吸功能，改善插管条件，增加对气管导管存在的耐受性，因此常用于机械通气患者的镇静中[3]。在儿科影像学检查中，诸如CT、MRI、脑电图检查等，需要患儿能够较长时间保持静止，此时可以考虑使用右美托咪定[4]。右美托咪定还可应用于儿童的心血管手术中。Yu等[5]比较了右美托咪定加瑞芬太尼与舒芬太尼全麻对经胸装置闭合室间隔缺损患儿的安全性和有效性，显示右美托咪定加瑞芬太尼组患儿的静脉自控镇痛次数、机械通气时间、重症监护病房住院时间均明显少于舒芬太尼组。另有研究显示，右美托咪定可能对长期接受心脏手术患儿的冠心病有治疗作用[6]。右美托咪定作为麻醉（全麻和局部麻醉）的辅助用药，可减少其他麻醉剂的需求，预防术后躁动的发生，降低麻醉苏醒期谵妄的发生率。Tsiotou 等[7]研究显示，右美托咪定1 μg-1·kg-1在不延长拔管时间的情况下可降低异丙酚麻醉下扁桃体切除术后谵妄的发生率。一项随机对照试验表明，低剂量右美托咪定可降低脑肿瘤颅内手术患者术后谵妄的发生率[8]。Zhu 等[9]探讨右美托咪定预防小儿尿道成形术术后躁动的效果，结果发现给予0.5 μg-1·kg-1右美托咪定可以降低患儿术后躁动的发生率。最近，意大利药品管理局通过了一项具有里程碑意义的提议，批准通过吸入和静脉途径使用右美托咪定，用于ICU 以外对常规治疗无效儿童的姑息治疗[10-12]。尽管在儿科姑息治疗领域右美托咪定的研究有限，但最近意大利的倡议和报告令人鼓舞，特别是在临终护理和难治性睡眠障碍方面，右美托咪定的应用价值值得进一步研究。除此之外，右美托咪定还可以在感染性休克、快速性心律失常、神经保护等方面发挥重要作用。

2 右美托咪定对不同器官系统的影响

2.1 右美托咪定对呼吸系统的影响

右美托咪定能够模拟自然睡眠通路，与传统镇静药物相比，右美托咪定具有可保持气道通畅、无明显呼吸抑制等优点。Mahmoud 等[13]比较了50 例患有唐氏综合征和持续性阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童/ 青少年在自然睡眠和右美托咪定镇静期间获得的临界闭合气道压力，研究发现应用右美托咪定后的气道反应与自然睡眠时的气道反应相似，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童/ 青少年能够在右美托咪定诱导的睡眠下缓解气道阻塞。右美托咪定维持自主通气和上呼吸道张力的能力使其成为一个有吸引力的药物诱导的选择[14]，然而，右美托咪定在给药过程中仍应保持呼吸监测。此外，右美托咪定被证明可以改善插管条件，增加对气管导管存在的耐受性，降低顺利拔管所需的七氟醚用量，减少喉部反应。Di 等[15]通过对比高浓度七氟醚单独麻醉与低浓度七氟醚联合右美托咪定麻醉下扁桃体切除手术中患儿拔管过程及恢复特点发现，右美托咪定联合低浓度七氟醚麻醉可在手术结束时提供更安全、顺利的深度拔管条件，同时也降低了七氟醚麻醉儿童扁桃体切除术后苏醒期躁动的发生率。一项随机对照试验研究了右美托咪定联合咪达唑仑在儿童纤维支气管镜检查中的安全性和有效性，发现右美托咪定联合咪达唑仑患儿的生命体征稳定，能减少术中的不良反应及术后躁动，缩短检查时间[16]。

2.2 右美托咪定对心血管系统的影响

右美托咪具有典型的双相血流动力学反应特点，具体表现为低血药浓度时维持低血压和高血药浓度时维持高血压。在儿童中，大剂量右美托咪定可能会引起外周血管平滑肌中的α2受体激活，促进血管收缩，从而导致短暂性高血压；低剂量右美托咪定通过抑制交感神经释放儿茶酚胺及增加迷走神经中的α2肾上腺素受体，可导致系统性低血压[17]。这种新型镇静剂的常见不良反应是心动过缓，其说明书提及对于患有晚期心脏传导阻滞、严重心室功能不全的患者，以及给予其他血管扩张剂或负性频率作用药物时，应谨慎应用，使用过程中必须监测心率。Berkenbosch 等[18]报道过1 例5 周大服用地高辛的房室间隔缺损婴儿，因急性呼吸道合胞病毒感染在机械通气时使用右美托咪定镇静，用药后患儿心率持续下降至90 次/min 左右，并伴有心动过缓至40 次/min ～50 次/min，停止右美托咪定输注后1 h内，患儿的基线心率恢复，未发现进一步的急性心动过缓。Fritock 等[19]2015 年的病例研究报告了2 名进行心脏手术的新生儿同时给药右美托咪定和胺碘酮并发心脏骤停。很多研究表明右美托咪定可以有效维持儿童围术期血流动力学的稳定[20]。应用右美托咪定后，若在明显低血压的情况下发生心动过缓，建议积极采取干预措施。需要注意的是，应谨慎使用抗胆碱能药物干预右美托咪定导致的心动过缓，当儿童使用右美托咪定时给予小剂量的格隆溴铵可能诱发极端高血压[21]。

2.3 右美托咪定对中枢神经系统的影响

麻醉药物对未成熟神经系统的神经毒性一直是医学界普遍关注的问题，右美托咪定可通过调节患儿中枢神经系统的伤害性感受信号传递，或通过激活脊髓背角α2肾上腺素受体，抑制神经递质的释放，进而可抑制痛觉传导通路[3]。近年来，越来越多的研究证实了右美托咪定的神经保护作用。Xu 等[22]研究表明，右美托咪定通过MIRR-330-3p/ULK1 轴可调控七氟醚诱导的神经毒性中的细胞凋亡和线粒体吞噬。Sha 等[23]研究发现，右美托咪定可逆转氯胺酮诱导的幼鼠神经干细胞增殖和分化紊乱，改善成年后的嗅觉与认知功能障碍。Wang 等[24]研究发现，右美托咪定可影响在关键发育时期异氟醚诱导的神经毒性。Xu 等[25]研究也表明右美托咪定可通过激活α2肾上腺素受体来保护脊髓免受利多卡因诱导的脊髓神经毒性，然而其对儿童的长期影响尚未确定。目前小儿麻醉领域最重要的临床和科研问题是麻醉药物的神经毒性，大量的体内和体外实验均表明右美托咪定具有神经保护特性，其在小儿麻醉领域潜在的神经保护作用值得研究。研究右美托咪定早期麻醉暴露与人类长期神经认知功能之间是否存在关联，是确定其神经保护作用的必要条件。

2.4 右美托咪定对炎症与免疫系统的影响

有研究显示右美托咪定在成人和啮齿动物中均具有抗炎特性。Wang 等[26]做了一项系统综述和荟萃分析，共纳入67 项研究，包括4842 例患者，结果显示右美托咪定作为一种麻醉辅助剂，可减轻手术创伤引起的围手术期应激和炎症反应，保护手术患者的免疫功能，对围手术期患者有一定的益处，可以提高手术患者的临床疗效。一项针对行全麻下胃癌根治术的200 例老年胃癌患者的研究表明，右美托咪定复合全麻下行胃癌根治术的老年患者术中的血流动力学稳定，有利于控制炎症因子的释放，提高患者的免疫功能，明显减少术后感染等并发症的发生[27]。Mei 等[28]对6 ～8 周龄的CD-1 雄性小鼠进行实验，结果提示右美托咪定可减轻脓毒症小鼠的全身炎症、神经炎症、血脑屏障损伤和认知功能障碍。然而，关于右美托咪定对炎症与免疫系统的影响，在儿科领域的研究有限，未来需要通过更多的研究来确定此药在儿童群体中是否能观察到同样的效果。

3 右美托咪定药效学相互作用

右美托咪定作为一种增效剂，常通过各种途径作为小儿麻醉和镇静的辅助用药，临床上将其与七氟醚、异丙酚、罗哌卡因、布比卡因等麻醉剂一同使用时，可减少麻醉剂的用量。Harsoor 等[29]以48 例需要在全麻下行腹部手术的患者为研究对象，发现当七氟醚与右美托咪定（负荷剂量1 μg-1· kg-1，维持剂量0.5 μg-1· kg-1）联合使用时，术中七氟醚的用量更少。Savla 等[30]同样发现当鼻内给药前给予右美托咪定2 μg-1·kg-1时，儿童喉罩内七氟醚半最大有效浓度（EC50）降低了21%。在成人群体中，右美托咪定已被证明与异丙酚具有协同作用，右美托咪定作为异丙酚麻醉的辅助用药，通过闭环麻醉输送系统，可使麻醉诱导和维持所需的异丙酚减少15%，但需要注意的是低血压和心动过缓的发生频率较高[31]。同样地，一项针对年龄为1 个月至20 岁患者的回顾性分析报告表示，低剂量右美托咪定（0.5 μg-1·kg-1）作为辅助剂可降低接受磁共振成像镇静儿童对异丙酚的需求，有助于改善血流动力学的稳定性，且不延长恢复时间[32]。一项成人痔切除术的随机对照试验显示，相较于单独使用罗哌卡因组，1 μg-1·kg-1右美托咪定联合0.3% 罗哌卡因组麻醉起效更快，感觉阻滞和镇痛持续的时间更长[33]。同样地，当50 μg 和75 μg 的右美托咪定联合0.5% 布比卡因用于成人股神经阻滞时，右美托咪定组起效快，阻滞持续时间长，术后吗啡需用量少[34]。Vorobeichik 等[35]在一项关于右美托咪定作为成人臂丛神经阻滞辅助药物的荟萃分析中评估了32 项研究，研究表明右美托咪定的使用延长了镇痛时间，增加了病人的满意度，减少了术后口服阿片类药物的用量。随着越来越多的研究旨在减少新生儿和幼儿的麻醉暴露，右美托咪定作为一种可延长区域麻醉、减少麻醉和镇痛剂需求的麻醉辅助用药，具有重要的研究价值。

4 小结

综上所述，右美托咪定具有“拟自然睡眠”功能，无明显呼吸抑制作用，可改善插管条件，稳定心血管系统，但用药过程中应密切监测血流动力学变化，注意出现心动过缓、低血压和高血压等不良反应。右美托咪定还具有神经保护作用，并可减轻手术创伤引起的围手术期应激和炎症反应，同时作为小儿麻醉的辅助用药，右美托咪定还可减少麻醉药物的暴露，是一种较为理想的镇静剂。虽然越来越多的证据表明右美托咪定应用于儿童是安全有效的，但由于儿童的特殊性，其在儿童群体中的应用仍属于超说明书用药。右美托咪定在儿科领域应用的有效性和安全性仍需要进一步验证。