DECT定量指标鉴别GGN型肺腺癌亚型的价值

李彩云，袁梅，王芬，朱佳佳，张腾，俞同福

国际癌症研究机构(IARC)于2021年5月发布了WHO胸部肿瘤分类(第5版)，调整了部分关于肺腺癌的多学科分类和命名，将肺腺癌分为腺体前驱病变、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)及浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)，其中原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)被归入腺体前驱病变[1]。AIS/MIA患者如果进行手术治疗完全切除病变，5年无病生存率可达100%。

既往有研究者采用病变大小、CT值和CT征象来鉴别IAC与AIS/MIA，结果显示结节实性部分的大小及实性占比与磨玻璃结节的浸润程度有关[2]。以往研究结果显示IAC的平扫CT值通常大于-300 HU，且肿瘤实性占比(consolidation-to-tumor ratio，CTR)等可预测毛玻璃样结节(GGN)的浸润程度[3-4]。但纯磨玻璃结节中依然有相当一部分为IAC，而实性结节内除浸润成分外，仍有一部分为可能为良性瘢痕或含有浸润成分的纤维性瘢痕[5]，因此放射-病理的相关性仍有很大的研究空间。双能CT可支持多kVp重建，并实现碘-水、碘-气等多种组合物质的分离[6]，目前该技术在胸部的应用主要包括评估肺结节的良恶性和肺癌的分期。本研究通过对GGN型肺腺癌的CT特征和双能CT定量指标进行综合分析，探寻最具鉴别价值的预测模型，旨在为GGN型肺腺癌患者的临床诊断和诊疗方案的制订提供有效的帮助。

材料与方法

1.病例资料

搜集2021年2月-2021年8月在本院行手术切除的肺GGN患者的临床和影像资料。纳入标准：①在术前2周内行双能CT增强检查，且CT上表现为混杂磨玻璃结节；②GGN经手术病理证实为肺腺癌；③结节最大径≤3 cm。排除标准：①临床资料或图像资料不全。②病灶图像有伪影，或因病灶较小等原因而导致数据测量比较困难；③CT检查前有化疗或放疗病史。本研究最终共纳入144例患者，其中男42例，女102例；年龄17～76岁，中位年龄54岁。共150个肺GGNs，术后病理证实AIS 24个、MIA 55个、IAC 71个。根据病理结果，将所有病灶分为2组：IAC组(n=71)和AIS/MIA组(n=79)。本研究为回顾性研究，已通过医院伦理委员会文件批准，无需患者签署知情同意书。

2.DECT扫描方法

使用Siemens Somatom Force双能CT机并采用Dual-Energy GGO扫描模式进行胸部增强扫描。主要扫描参数：A、B球管管电压分别为90 kV和Sn150 kVp，开启自动管电流调制(CARE Dose 4D)技术；探测器准直宽度128×0.6 mm，0.5 s/r，螺距0.7，矩阵256×256，层厚1.0 mm，层间距0.8 mm。使用高压注射器经肘正中静脉团注70～80 mL对比剂碘普罗胺(370 mg I/mL)，注射流率4.0 mL/s，随后注射50 mL生理盐水。于对比剂注入后约40 s启动动脉期扫描，可得到90 kV、Sn150 kV及融合能量图像。

3.图像分析

CT图像分析和定量指标测量均依据《胸部CT肺结节数据标注与质量控制专家共识》的标准[7]。由两位从事胸部影像学诊断4年和13年的专业医师(A、B)采用双盲法回顾性分析GGN患者的术前DECT图像特征，结果有较大差异时，由另外一位从事胸部影像学诊断30年的医师(C)确定最终结果。先在薄层(层厚1.0 mm)肺窗图像(窗宽1200 HU，窗位-600 HU)上分析GGN的特征，主要观察内容：①横轴面图像上的最大径；②边缘特征(0=光滑；1=分叶、毛刺征)；③空气支气管征(僵硬或迂曲=1；自然=0)；④血管形态(僵硬或迂曲=1；自然=0)。随后，在三维重组图像上分析辨认血管和支气管的形态等。

4.DECT定量指标的测量方法

DECT定量指标的分析和测量由医师A和B在西门子工作站(Syngo. via)上进行，取两者测量值的平均值作为最终结果。主要分析和测量步骤：①选用“Lung analysis”程序，于GGN最大层面上沿病灶边缘手动勾画ROI，并避开大的空洞、大血管、支气管等，并在同层面的大动脉内勾画ROI(用于后续标准化处理)，软件即可自动计算得到GGN的标准化碘浓度(iodine density，ID)及标准化碘摄取-校正空气分数(normalized iodine uptake-corrected for air fraction,NIU-cAF)。②选用Rho/Z程序，采用相同的方法在GGN和大动脉管腔内手动勾画ROI，ROI的面积约10 mm2，测量GGN的标准化有效原子序数(Zeff-c=Zeff病灶/Zeff大动脉)。③将薄层双能增强CT扫描图像输入“Monener-getic”程序，可获得能谱曲线，以10 keV为间隔、获取40～100 keV共6组增强单能量图像，在各组图像上测量GGN的CT值，并按照公式(1)计算能谱曲线的斜率(λ)：

(1)

④选用“VNC”序列，可得到虚拟平扫图像，在肺窗图像上获取GGN的实性肿瘤占比(consolidation-to-tumor ratio，CTR)。CTR的定义为GGN实性成分最大径与GGN最大径的比值[5]，当结节形态不规则时，在三维重组图像上进行分析比较。根据CTR将结节分为2组：0.00≤CTR<0.50和0.50≤CTR<1.00(≥0.50=1，<0.50=0)。

5.统计学分析

使用SPSS 26.0和MedCalc 15.0统计软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料，两组数据的比较采用独立样本t检验；呈非正态分布的计量资料，两组数据的比较采用Mann-WhitneyU检验；对分类变量的组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用ROC曲线分析双能CT定量参数的诊断效能。采用多变量Logistic回归分析建立鉴别IAC组与MIA/AIS组GGN的预测模型，并计算其优势比(OR)。采用Hosmer-Leme-show检验评价模型的拟合优度，以P>0.05为拟合良好。使用ROC曲线和Z检验比较各定量指标及联合模型的诊断效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一致性分析

两位胸部影像学诊断医师对各项DECT定量指标的测量具有较高的观察者间一致性(ICC=0.801～0.980，P均<0.001)。

2.临床资料的比较

两组患者的基本临床资料的比较结果见表1。IAC组与AIS/MIA组之间性别构成和吸烟史的差异均无统计学意义(P>0.05)，IAC组患者的年龄高于AIS/MIA组(P=0.001)。

3.CT特征及DECT定量指标的比较

两组间CT征象及DECT定量指标的比较见表1和图1～3。IAC组GGN的边缘分叶或毛刺、高CTR分级(≥0.50)、结节内支气管和血管迂曲僵硬的比例均高于AIS/MIA组，且结节最大径、Zeff-c和40～100 keV CT值高于AIS/MIA组，差异均具有统计学意义(P<0.001)；IAC组GGN的NIU-cAF低于AIS/MIA组(P<0.001)；碘浓度和双能曲线的斜率在两组之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。

对组间差异有统计学意义的参数使用ROC曲线分析其诊断效能，结果见表2。进一步多因素Logistic回归分析结果显示，GGN边缘特征、结节内血管形态、CTR分级及NIU-cAF是预测GGN浸润性的独立危险因子(OR=3.895、3.513、1.709和0.963，95%CI=1.623～9.345、1.326～9.305、1.016～2.875和0.947～0.980，P均<0.05)。

4.CT图像特征、DECT定量指标及联合模型的诊断效能分析

分别基于CT征象、DECT定量指标及两者联合，采用多因素逻辑回归分析建立预测GGN浸润性的诊断模型，得到的联合诊断模型预测GGN浸润性的危险评分公式：Logit(P)=0.474+1.360×结节边缘特征+1.256×结节内血管形态+0.536×CTR分级-0.037×NIU-cAF。Hosmer-Lemeshow检验结果表明联合模型的拟合良好(P=0.423)。联合模型的ROC曲线分析结果，该模型具有较高的诊断效果，AUC=0.889(95%CI：0.827～0.934)，敏感度和特异度分别为93.0%和77.2%，符合率高达82.0%，诊断效能显著高于CT征像和DECT各定量指标的独立运用(Z=4.067和2.497，P值均<0.05，表3、图4)。

讨 论

AIS/MIA患者的无病生存期与IAC患者之间存在显著差异，因此准确鉴别IAC与AIS/MIA具有重要的临床意义，然而很少有准确可靠的预测模型可以实现这一目标。本研究结果表明，基于CT征象和双能CT定量指标建立的诊断模型准确性较高，可为GGN的术前决策提供一定的指导。

本研究中将横轴面图像上最大径≤3.0 cm的共150个GGN纳入分析，通过比较IAC组和AIS/MIA组中GGN的CT征象，发现IAC组中结节内血管迂曲僵硬、支气管迂曲及结节边缘分叶或毛刺更为显著，这与Zhang等[8]的研究结果基本一致。此外，血管形态和边缘特征是IAC的独立预测因子，由这2个CT特征构建的模型1预测IAC的符合率为72.7%，敏感度和及特异度分别为66.2%和78.5%。

图3 AIS组患者，女，40岁。a)虚拟平扫示左肺上叶GGN，最大径约0.86cm，无明显实性成分(CTR=0)；b)碘分解图像，结节的碘浓度为2.0mg/mL，NIU-cAF值为163.4HU；c)双能曲线的斜率λ为2.87；d)病理图镜下示原位腺癌(× 100，HE)。

表2 两组间差异有统计学意义的指标/征象的ROC曲线分析结果

表3 GGN的CT征象、DECT定量指标及联合模型的诊断效能指标

图4 联合预测模型、NIU-cAF、模型1(边缘+结节内血管形态)及模型2(NIU-cAF+CTR分级)鉴别GGN浸润性的ROC曲线图，以联合模型的AUC最大。

以往研究中以GGN内实性成分直径>0.34 cm作为IAC的重要预测因子[9]，获得的敏感度为80.5%，特异度为65.7%，符合率为70.0%。本研究结果显示，IAC组结节的最大径更大，且CTR分级为IAC的独立危险因子，OR为1.709，敏感度为67.6%，特异度为74.7%，符合率为71.3%。笔者认为，肿瘤细胞早期沿着肺泡壁贴壁生长，随着肿瘤细胞向细胞壁浸润，肿瘤细胞增多、体积增大，组织细胞内的组织增生，CT上表现为结节实性成分增多，但其敏感度有进一步提升的空间，因而需探寻更具价值的预测模型。

由于不同的肺腺癌亚型表现为不同的生长方式，DECT可反映出这种差异并对肺腺癌亚型进行有效的区分。以往研究表明，碘在低能量下衰减明显增加，且在增强扫描时IAC病灶内碘分布的异质性较AIS/MIA更为显著[10]。本研究中IAC组和AIS/MIA组在低能量扫描时(40～100 keV)能谱曲线的斜率无明显统计学差异，这与Wang等[9]的研究结果基本一致。进一步分析IAC组与AIS /MIA组之间有效原子序数(Zeff)和不同单能量(40～100 keV)图像上CT增强值的差异，结果显示上述指标在两组间的差异均具有统计学意义(P<0.05)，但进一步进行Logistic回归分析时，上述指标并不能作为IAC的独立预测因子，这可能与腺癌不同组织亚型之间可能存在相似的血管分布有关[11]。由于既往研究中对GGN的测量可能不准确，尤其是对于病灶内有大量气体、细胞成分相对较少的纯磨玻璃结节，其增强CT值的测量准确性和价值是有争议的[12]，因此有必要探索更多更准确可靠的定量指标。

在本研究中，我们将某组织的CT值用X来表示，f为某物质中所含实性成分的体积分数，X_tissue为实性成分的CT值，(1-f)为某组织中所含空气的体积分数，X_air为空气的CT值 ，X_iodine为碘对比剂的CT值，C为碘浓度，则某组织的CT值计算公式可表示为：

X=f×X_tissue+(1-f)×X_air+C×X_iodine

(2)

修正后的标准化摄取值的计算公式：

NIU-cAF=C×X_iodine/f

(3)

Yi等[13]认为恶性结节的碘摄取情况通常与毛细血管的灌注和通透性增加有关，这是由于恶性结节微血管密度增加所致。恶性结节碘摄取的情况也反映了潜在的微血管密度和肿瘤血管生成，因此结节的碘摄取情况有助于区分恶性结节和良性结节，而使用常规CT无法评估空气成分过多而固体成分过少的GGN的碘摄取。此外，在先前的研究中[9,13]，病变摄取碘的情况常以主动脉作为参照进行标准化处理，但这种方法没有考虑到结节内细小支气管、空泡、空洞和空腔等含气成分[14]，在勾画ROI时，这些细小结构很难避开，因而对含气病变碘摄取值的测量可能产生一定影响[15]。本研究中病变内标准化碘浓度在两组间的差异无统计学意义，而采用的NIU-cAF值即修正空气分数后的标准化碘摄取值，则表现为在两组间的差异有统计学意义，也进一步证实了修正病灶内空气等成分的影响后，测量值更接近于真实值，更具有鉴别诊断效能。

本次研究表明，修正空气分数的标准化碘摄取(NIU-cAF)可较好地评估GGN的碘摄取情况，并且是鉴别IAC与AIS/MIA的独立危险因子，OR为0.963，其诊断效能良好，AUC为0.787，在本组研究样本中的诊断符合率为68.7%，敏感度为80.3%，特异度为65.8%，其特异度和符合率有进一步提升的空间，因而需探寻更具价值的联合预测模型。

尽管CT征象和DECT定量指标在独立鉴别GGN的浸润性方面均有一定的价值[16]，但鉴于它们的诊断敏感性、特异性及符合率率均不高，有研究证实多组指标联合可显著提高诊断效能[17]。本研究中的多因素回归分析结果显示，结节内血管形态、结节边缘分叶或毛刺征、CTR分组及NIU-cAF是GGN型IAC的独立预测因子，四者联合建立的预测模型在鉴别IAC型和AIS/MIA型GGN时获得了较高的诊断效能，符合率提高至82.0%，敏感度和特异度分别达93.0%和77.2%，AUC为0.889(95%CI=0.827～0.934)。

本研究尚存在一定的局限性：①在GGN最大层面勾画ROI来测量最大径和CTR等定量指标，未来将把GGN的质量也纳入研究；②仅分析了DECT扫描动脉期的数据测量，将在未来的研究中进一步对静脉期的定量指标进行测量和分析。

综上所述，CT征象联合DECT定量指标建立的联合预测模型可以有效提高术前对GGN型肺腺癌浸润性的预测效能。