复方苦参注射液联合吉非替尼对晚期非小细胞肺腺癌患者高凝状态的影响研究Δ

毛文娟，么 杨，秦文杰

(1.辽阳市中心医院肿瘤内科，辽宁 辽阳 111000； 2.辽阳市第三人民医院中医科，辽宁 辽阳 111000； 3.北京振东光明药物研究院，北京 100120)

肺癌发现时已属于晚期的老年患者较多见，因患者年龄增长、血管皮层老化、血管弹性减低、血小板聚集及分布不均匀，纤维蛋白原(FIB)水平升高，血沉增快，凝血因子和肿瘤标志物及其代谢产物水平不同程度升高，导致血液高凝状态出现。出现血液高凝状态的肺癌患者较多，一旦血液呈高凝状态，患者将随时处于危险状态，而这也是导致死亡的重要原因。在肺癌中，肺腺癌占总数的40%[1]；其治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等，但对于晚期肺腺癌患者，手术难以实施，且对放化疗不敏感，因此，靶向治疗出现并得到了广泛的临床应用[2]。靶向药物可改善表皮生长因子受体(EGFR)阳性肺腺癌患者的中远期生活质量，但不可避免血液高凝状态下的浸润转移、局部微血管栓子、肿瘤性血栓，甚至弥散性血管内凝血或多脏器梗死等循环障碍的出现。复方苦参注射液是以苦参、白土苓等提取物的活性成分为主原料的中药制剂，使用简便高效，可解毒凉血、利湿清热、散结止痛，对晚期恶性肿瘤患者有止痛作用[3]。本研究旨在探讨复方苦参注射液联合吉非替尼对晚期非小细胞肺腺癌患者血液高凝状态的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年6月至2021年5月辽阳市中心医院收治于肿瘤内科一病房的非小细胞肺癌(腺癌)且出现转移和血液高凝倾向的患者90例。纳入标准：病理诊断为非小细胞肺腺癌Ⅳ期；外周血液生化检查显示处于高凝状态；CT检查证实有肿瘤转移；预计生存期>3个月；未经抗血栓治疗；患者本人愿意配合治疗，签属知情同意书。排除标准：合并严重肝肾功能不全者；心肺脑血管疾病者；对研究用药有禁忌证或过敏者；肿瘤诊断不明、诊断资料不全者。将患者随机分为观察组和对照组，各45例。对照组患者中，男性27例，女性18例；年龄59～69岁，平均(63.7±2.9)岁。观察组患者中，男性25例，女性20例；年龄59～68岁，平均(64±2.1)岁。对两组患者的一般资料进行初步分析，有可比性。

1.2 方法

对照组患者单独使用吉非替尼片(规格：0.25 g/片)，1次0.25 g，1日1次，早餐后用温水口服治疗。观察组患者采用吉非替尼联合复方苦参注射液治疗，吉非替尼用法、用量同对照组；复方苦参注射液(规格：5 mL/支)15 mL加入氯化钠注射液200 mL稀释后静脉滴注，1日1次，连续静脉滴注14 d，休息7 d，21 d为1个周期。两组患者住院治疗用药4个周期，定期复查跟踪。

1.3 观察指标

(1)观察治疗前后的凝血功能指标变化：包括血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)和FIB水平。(2)观察凝血代谢产物变化：包括D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)、血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)和血小板聚集率(PAg)。(3)通过分析血流动力学测定红细胞聚集指数、红细胞压积、毛细管血浆黏度、全血低切黏度和全血高切黏度等指标水平。(4)不良反应：包括恶心、呕吐、皮疹、痤疮和肝功能异常等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 PT、APTT、TT和FIB水平比较

两组患者治疗前的PT、APTT、TT和FIB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的PT、APTT和FIB水平较对照组升高，TT较对照组缩短，两组患者APTT、TT的差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后PT、APTT、TT和FIB比较Tab 1 Comparison of PT, APTT, TT and FIB between two groups before and after treatment

2.2 凝血代谢产物水平比较

与对照组比较，观察组患者治疗后的D-二聚体、FDP、PLT、PCT和PAg水平降低，两组患者D-二聚体、FDP和PAg水平的差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后D-二聚体、FDP、PLT、PCT和PAg水平比较Tab 2 Comparison of D-dimer, FDP, PLT, PCT and PAg between two groups before and after

2.3 血流动力指标水平学比较

两组患者治疗前各项血流动力学指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者全血低切黏度、全血高切黏度、毛细管血浆黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数均较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，对照组患者全血低切黏度、全血高切黏度、毛细管血浆黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数升高是由于使用吉非替尼后导致血液呈现高凝状态，见表3。

表3 两组患者治疗前后血流动力学指标水平比较Tab 3 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after

2.4 不良反应发生情况比较

两组患者在治疗期间均出现不同程度的不良反应，其中对照组患者的不良反应发生率为31.1%(14/45)，观察组患者为11.1%(5/45)，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，不良反应经对症处理后均能缓解，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

3 讨论

晚期恶性肿瘤患者身体长期处于肿瘤病变破坏中，内环境酸碱失衡，血管内可沉降物质增多，血细胞悬浮力降低。对于晚期恶性肿瘤患者，其治疗方法包括放疗、化疗、靶向药物治疗和免疫治疗等，但经过多重外科及内科干预治疗后，大多数患者被迫长期卧床，血栓风险增加，使患者预后差，生存率低[4]。研究结果表明，采用靶向药物吉非替尼治疗的效果优于化疗[5-7]。吉非替尼相对于传统的化疗药，可明显改善肺癌患者的预后，延长患者生存期[8]。但生存期延长的同时，患者并发症的发病率也同步升高，导致患者普遍存在血液高凝状态。随着肺癌的复发和转移，血液高凝状态加剧，导致患者正气愈虚，无力行血，血流不畅，癌毒凝聚，而致肿瘤进展。

《灵枢·百病始生》[9]中提到，“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，说明血液流动缓慢、运行不畅导致血瘀。中医中描述非小细胞肺癌病因为湿浊瘀血阻滞，而血瘀易形成血栓栓塞，因此，治疗非小细胞肺腺癌以清热解毒、活血化瘀为主。复方苦参注射液有明显的止血、止痛和抑制恶性肿瘤细胞分裂、增殖、扩散等功能，苦参碱可诱导肿瘤细胞分化，促进肿瘤细胞凋亡[10-12]；白土苓利湿化浊，并能健脾益气通脉，因此可达到抗肿瘤、抗凝抑栓、镇痛和抗炎的作用。齐瑾等[13]的研究结果表明，复方苦参注射液联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌可改善患者生活质量，抑制肿瘤生长，且减少不良反应。

通常晚期恶性肿瘤患者血液的FIB、APTT、D-二聚体、PLT和MVP水平是评价凝血功能的重要指标[14]。FIB反映的是纤维蛋白原的含量，也是凝血过程中的主要蛋白质，纤维蛋白原增加使血液处于高凝状态[15]。近期的研究结果发现，肺癌患者在合并血栓栓塞性疾病时，血浆APTT将缩短[16]。D-二聚体反映纤维蛋白交联时的状态，D-二聚体水平升高说明体内存在高凝状态和继发性纤维蛋白溶解亢进，恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平明显升高[17]。肺癌的临床分期与PLT、PCT水平有相关性，MPV与肺癌转移呈相关性。研究结果发现，肿瘤周边淋巴结转移时，外周PLT、PCT和MPV水平升高[18]；表明PLT升高可能调控了肺癌进展，促进肿瘤细胞的快速转移和发展[19-20]。

本研究结果表明，应用复方苦参注射液后，患者PT、APTT延长，TT明显缩短，因此推测复方苦参注射液的凝血机制在于影响凝血酶与凝血酶原，从而使得凝血状态发生改变，但其机制还需进一步研究证实。观察组患者治疗后FDP、D-二聚体和PAg水平均降低，表明复方苦参注射液联合吉非替尼可通过影响纤维蛋白降解产物和血小板聚集率以达到抗凝作用。在血流动力学方面，应用复方苦参注射液后，患者全血黏度降低，红细胞压积与聚集指数降低，考虑影响血液黏滞度的因素包括红细胞的数量和黏附性，表明复方苦参注射液联合吉非替尼可影响红细胞的数量和黏附性，从而达到抗凝作用。

本研究结果表明，治疗后，观察组患者的PT、APTT和FIB水平较对照组升高，TT较对照组缩短，两组患者APTT、TT的差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的D-二聚体、FDP、PLT、PCT和PAg水平较对照组降低，两组患者D-二聚体、FDP和PAg水平的差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者血流动力学指标(红细胞聚集指数、红细胞压积、毛细管血浆黏度、全血低切黏度和全血高切黏度)水平较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的不良反应发生率为11.1%(5/45)，明显低于对照组的31.1%(14/45)，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，复方苦参注射液联合吉非替尼可以缓解非小细胞肺腺癌患者的血液高凝状态，降低全血黏度，促进组织回流，增强血细胞悬浮力，提高免疫功能。