烟酰胺衍生物的合成及其在药物研究中的应用*

刘亚倩，任晓东

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 咸阳 712046；2.西安交通大学 第一附属医院，陕西 西安 710061）

烟酰胺又名3-吡啶甲酰胺（图1），是维生素B3（烟酸）的酰胺形式，主要通过体内合成或膳食来源补充获得。烟酰胺经烟酸在体内通过胃肠上皮组织迅速吸收，在生物的氧化-还原反应中发挥着重要作用[1]。烟酰胺作为合成人体辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的重要部分，与人体的氧化应激、炎症损伤和免疫功能有着紧密的联系，可参与正常生理的细胞能量代谢，调节细胞存活和死亡相关的多种途径。在包括免疫系统功能障碍、糖尿病和衰老相关的疾病中，烟酰胺是一种强大的细胞保护剂，可阻止炎症细胞激活，在临床上被广泛的用于治疗皮肤病、舌炎、口炎、痤疮等疾病[2]。烟酰胺还可用于改善因药物引起的心率减慢或心脏电激动传导异常，对预防和治疗心脏传导阻滞以及改善窦房结构和功能具有重要作用[3]。此外，烟酰胺能防治久服异烟肼引起的躁动症状,相关研究表明，烟酰胺对某些心理异常也有疗效[4]。因而，烟酰胺衍生物的合成在药物的分子设计开发方面具有重要的研究价值。本文简要综述烟酰胺衍生物的合成方法及其在药物研究中的应用的研究进展。

图1 烟酰胺结构Fig.1 Structure of nicotinamide

1 烟酰胺及其衍生物的合成方法

1.1 以烟酸及其衍生物为原料合成

烟酰胺作为人体必需的维生素之一，是机体生长发育不可缺少的重要部分。近年来，烟酰胺及其衍生物的合成一直受到重视，其合成步骤和所使用的试剂比较简单，一般以相应的烟酸及其衍生物为原料，通过对其缩合或酰氯化制得。

Bheemanapalli等[5]用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）作催化剂和脱水剂，在室温条件下合成了烟酰胺衍生物（图2a），用水洗去多余的EDC，操作简便，实用性高。Khalafi-Nezhad等[6]在酸性条件下，用三聚氰氯（（CNCl）3）作为催化剂和甲胺在短时间内生成烟酰胺（图2b），产率可达到80%以上。俞雄飞[7]在5-卤代烟酸的基础上合成了5-氟/氯烟酰胺，5-卤代烟酸用SOCl2酰氯化之后，再以THF作反应介质同时用NH3酰胺化，最后得到烟酰胺衍生物（图2c）。烟酸铵脱水生成烟酰胺（图2d），该法生产工艺较落后，耗电大且生产成本较高，现已被淘汰[8]。Furdas等[9]选用BOP-Cl和N,N'-二异丙基乙胺作催化剂，室温环境下静置过夜反应得到烟酰胺衍生物（图2e），用水洗去多余的催化剂，得到的化合物产率较高。

图2 以烟酸及其衍生物为原料合成烟酰胺及其衍生物Fig.2 Nicotinamide and its derivatives were synthesized from nicotinic acid and its derivatives

1.2 以3-甲基吡啶为原料合成

3-甲基吡啶在KMnO4氧化下生成烟酸，再进行氨化得到烟酰胺[10]（图3a）。采用此法制备的烟酰胺产品质量好，收率高，但在反应过程中产生的副产物容易对环境造成污染，大多工业生产已不采用此法制备烟酰胺。所以，工业上普遍采用将3-甲基吡啶在气体催化作用下氨氧化，然后水解经氨氧化后生成的3-氰基吡啶（烟腈）得到烟酰胺[11]（图3b）。此法具有生产成本低，纯度高，产率较高，且生产安全系数高等优点。

图3 以3-甲基吡啶为原料合成烟酰胺Fig.3 Nicotinamide was synthesized from 3-methylpyridine

1.3 以3-氰基吡啶为原料合成

烟酰胺经3-氰基吡啶（烟腈）水解即可制得（图4a），收率高达96%[12]。但该法在制备过程中大量使用强碱作催化剂，容易对环境造成严重的污染，且目前对废液的处理和对催化剂的回收还不完善。因此，肖志斌等[13]通过氧化还原KMnO4制备MnO2，经MnO2催化3-氰基吡啶（烟腈）水解制得烟酰胺（图4b）。此法用产生的副产物作催化剂，并对其再利用，大幅度降低了烟酰胺的生产成本，对环境保护也具有重要的现实意义。除了上述的合成方法外，还可利用微生物的细胞催化水解3-氰基吡啶（烟腈）生成烟酰胺[14]。与化学合成法不同，微生物催化法具有许多化工工业生产不具备的优势，其反应条件温和，操作流程简单，产品质量高且无污染等，因而日益受到研究者的关注。

图4 以3-氰基吡啶为原料合成烟酰胺Fig.4 Nicotinamide was synthesized from nicotinonitrile

1.4 以2-甲基-1,5-戊二胺为原料合成

苏星[15]以2-甲基-1,5-戊二胺为原料，经催化剂反应生成3-甲基吡啶，再通入气体催化氨化生成3-氰基吡啶（烟腈），最后水解制得烟酰胺（图5）。该法采用高效、耐用的催化剂和先进的生化水解工艺，操作控制灵活、简单，物质消耗少，降低了生产成本。

图5 以2-甲基-1,5-戊二胺为原料合成烟酰胺Fig.5 Nicotinamide was synthesized from 2-methylpentane-1,5-diamine

1.5 以2-甲基-5-乙基吡啶为原料合成

瑞士龙沙公司以2-甲基-5-乙基吡啶为原料，将其和HNO3混合，混合后对于反应时间，所需要的压力以及温度进行控制，利用HNO3氧化，再脱羧生成烟酸，最后进行氨化即可得到烟酰胺[16]（图6）。此法生产成本低，产品纯度高，在市场上有较强的竞争力。但因HNO3对设备有较强的腐蚀作用，使用该法生产存在一定的安全问题。

图6 以2-甲基-5-乙基吡啶为原料合成烟酰胺Fig.6 Nicotinamide was synthesized from 5-ethyl-2-methylpyridine

1.6 以喹啉为原料合成

喹啉用HNO3氧化后再进行加热脱羧，回收精制得到烟酸，最后进行氨化得到烟酰胺（图7）[17]。因该法的生产成本投入大，且生产出来的烟酰胺收率不高，目前使用的较少。

图7 以喹啉为原料合成烟酰胺Fig.7 Nicotinamide was synthesized from quinoline

2 烟酰胺在药物合成中的应用

烟酰胺及其衍生物作为合成医药和农药的重要原料和中间体，因烟酰胺结构具有良好的生物活性，能够有效提高新化合物的电子传递活性和亲水性，因而烟酰胺类化合物在药物合成应用方面具有重要的研究意义。

2.1 在医药合成方面的应用

烟酰胺的医药用途广泛，为心脑血管疾病、呼吸道疾病、免疫和代谢紊乱等疾病的医治提供了新的路径，在临床医学方面具有重大的意义。烟酰胺具有抑制细胞凋亡的作用，所以在新型靶向药物设计中受到研究者的日益关注。

李子琳[18]针对炎症靶标合成了一系列的烟酰胺类化合物（图8a），将烟酸衍生物和苯胺衍生物结合，期望寻找到活性较高的选择性环氧合酶（COX-1）抑制剂，在体外采用比色法来测定烟酰胺类衍生物对环氧合酶（COX-1）的抑制活性，其中部分化合物显示出较好的抑制活性，与对照药物吲哚美辛的抑制活性相接近。磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂在临床上主要用于治疗气流阻塞的慢性气管炎、成人呼吸系统疾病综合征、过敏性鼻炎、特应性皮炎等，减少机体对炎症介质和炎症细胞的反应。Savi等[19]通过系统合理的铅优化下，发现了新的、高效的吸入型PDE4抑制剂（图8b），该抑制剂所产生的有益药理学作用已在多种疾病模式中证实。

图8 具有抗炎活性的烟酰胺衍生物Fig.8 Nicotinamide derivatives with anti-inflammatory activity

Salahuddin等[20]以2-羟基烟酸为原料，在吡啶存在下与苯胺进行酰胺化反应，合成了类似UK-3A化合物2-羟基-N-苯基烟酰胺（图9a），该化合物具有明显的抗肿瘤活性。白血病P388细胞体外实验表明，2-羟基-N-苯基烟酰胺对肿瘤细胞的抑制作用为85μg·mL-1，IC50值表明，合成产物具有抑制白血病P388细胞的潜力。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（BRAF）是影响人体最重要的癌细胞基因之一，有研究表明，在肿瘤细胞中会产生BRAF变异的机率大约不到10%，然而这种突变率在黑色素瘤中却高达50%以上。李翠云[21]为获得高效、低毒、特异性强的抗黑色素瘤的先导化合物，设计并合成了一系列含有烟酰胺结构的BRAF激酶靶向抑制剂（图9b）。通过对化合物的体外抗黑色素瘤细胞增殖活性测试，其中部分化合物表现出了良好的生物活性。

图9 具有抗肿瘤活性的烟酰胺衍生物Fig.9 Nicotinamide derivatives with antitumor activity

刘双伟[22]合成了一种烟酰胺类化合物（图10），是一类活性较强的组胺受体拮抗剂，毒副作用低，可以用于抗组胺药物、抗过敏性疾病药物。通过豚鼠回肠收缩性实验结果表明，该类烟酰胺衍生物抑制豚鼠回肠收缩活性的IC50值均高于H1受体拮抗剂药物地氯雷他定（Clarinex），说明具有较强拮抗H1的受体活性。

图10 烟酰胺类组胺受体拮抗剂Fig.10 Nicotinamide histamine receptor antagonist

2.2 在农药合成方面的应用

在农药合成方面，烟酰胺化合物也发挥着重要作用。日本石原产业公司研发的氟啶虫酰胺对蚜虫的成虫及幼虫均能够起到有效的防治作用[23]（图11a）。朱宇春等[24]为开发高效低毒的化合物，合成了一类烟酰胺衍生物（图11b），并对3种常见杂草和淡色库蚊进行了活性测定，其结果表明，大部分化合物对淡色库蚊具有明显的致死率，最低致死率为83%,部分化合物对3种杂草的白化率超过了80%，说明2-苄硫基烟酰胺类化合物具有一定的杀虫和除草活性。

图11 具有杀虫活性的烟酰胺衍生物Fig.11 Nicotinamide derivatives with insecticidal activity

烟酰胺类化合物除了杀虫活性外，在杀菌领域也有着非常广泛的应用。其中啶酰菌胺（boscalid）是烟酰胺类杀菌剂中的代表（图12a），对多种植物病原菌均有明显的抑制效果，且不易与市面上其它农药产生交互抗性，有利于提高农作物产量及质量[25]。Ye等[26]为了研发出具有优良杀菌活性的新型杀菌剂，根据烟酰胺的分子结构，合成了一系列具有活性骨架的烟酰胺类化合物（图12b），通过对其进行活性测定，发现部分化合物对油菜菌核病的抑制效果明显，其生物活性甚至超过了啶酰菌胺和多菌灵。Wen等[27]基于啶酰菌胺的基础上，制备了一系列烟酰胺衍生物（图12c），生物试验结果表明，大多数合成的烟酰胺衍生物都具有较强的体外抗真菌活性，部分化合物还表现出良好的杀虫活性，尤其对立枯丝核菌和烟粉虱的抑制作用最强，甚至强于烟酰胺类杀菌剂啶酰菌胺。李圣坤等[28]设计了一种烟酰胺类化合物（图12d），含手性噁唑啉结构，具有明显的抗菌作用，在菌丝生长抑制试验中，大部分化合物显示出了良好的生物活性，部分化合物对灰霉病菌的抑菌效果非常显著。

图12 具有杀菌活性的烟酰胺衍生物Fig.12 Nicotinamide derivatives with bactericidal activity

3 结论

烟酰胺及其衍生物具有广泛的生物和药理活性，在有机合成及药物化学领域受到了广泛的关注并取得了快速的发展，各种结构新颖的烟酰胺衍生物被合成出来，并被应用于药物研究中。随着有机合成化学的不断发展，将会有更多新思路、新技术及新方法应用于烟酰胺衍生物的合成，产生更多高效、绿色的合成方法，同时将会有越来越多的具有优异生物活性的烟酰胺衍生物被应用于药物开发领域。