预后营养指数和控制营养状态在乳腺癌中的研究进展

徐晓飞，李阳，陈凌云，代贺阳，薛姣姣，李庆霞,

0 引言

乳腺癌是女性最常见的癌症[1]，世卫组织国际癌症研究机构最新发布的数据显示，2020年新增1 810万癌症病例（不包括非黑色素瘤皮肤癌），其中女性乳腺癌230万，占新发病例的11.7%，超过肺癌成为全球第一癌[2]。因此，预测乳腺癌患者的预后，预防乳腺癌的复发和转移，为患者提供个体化的治疗方案成为当今的热点话题。

有研究表明，癌症预后在某种程度上与宿主状态有关，包括营养和炎症。19世纪，德国医生鲁道夫·维肖首次观察到炎症与肿瘤生长有关。近年来，炎症及营养指标在预测癌症预后方面取得了重大进展。炎症-营养指标主要包括中性粒细胞、淋巴细胞、C-反应蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）、血脂以及由上述指标综合计算得出的血小板与淋巴细胞比率（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、全身免疫炎症指数（SII）、术前预后营养指数（prognostic nutritional index,PNI）和控制营养状态（controlling nutritional status,CONUT）。PNI及CONUT评分是基于血清白蛋白、总胆固醇、淋巴细胞计数计算得出的综合营养炎症指标，与单一指标相比，PNI及CONUT评分在预测癌症预后方面显示出良好的效能。本文就PNI及CONUT评分与乳腺癌的预后关系展开综述，为开展有关PNI及CONUT在乳腺癌中的临床实践提供一定参考。

1 PNI

1.1 简介

早在1984年，Onodera等在评估200例营养不良的消化系统癌症患者术后并发症与基线营养状况关系时，定义了多参数的营养状况指数，PNI=5×外周血淋巴细胞计数（109/L）+血清白蛋白（g/L）。目前，有许多研究者证明了PNI在多种癌症中的预后作用，如胃癌[3]、肾癌[4]、乳腺癌[5]等，在以上研究中均排除了基础性疾病等干扰性因素。PNI与一些非癌症疾病的预后也有关系，如PNI也可以预测心血管疾病的预后[6]，最近有研究者发现PNI可以预测新型冠状病毒肺炎的严重程度[7]。

1.2 PNI在乳腺癌中的预后价值

根据St Gallen共识，乳腺癌按照其固有的基因类型，分为Luminal-A型、Luminal-B型、HER2阳性型和三阴型（Triple-negative breast cancer，TNBC）4种[8]。一项由中国学者开展的研究采用平均值45作为截断值，发现PNI较低是DFS的独立危险因素[9]。单宏杰等[10]发现PNI≥45组乳腺癌患者局部复发率低于PNI＜45组（P＞0.05）；全身转移率低于PNI＜45组（P＜0.05）。上述两项研究均表明术前PNI是乳腺癌患者术后复发转移的可靠预测指标，但未进行亚组分析。Chen等[5]对785例乳腺癌患者进行了分析，根据受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）选取51作为PNI的截断值，研究发现PNI高的患者具有更长的DFS及OS（P＜0.001）。进一步亚组分析发现，除了Luminal-B HER2阳性亚型，PNI高组的中位DFS及OS均长于PNI低组。但仅在Luminal-B HER2阴性、HER2过表达及三阴型亚组中比较差异有统计学意义。不同分期进行分析发现，PNI高的乳腺癌患者DFS和OS均更长，但只有晚期（Ⅱ、Ⅲ期）DFS及OS差异有统计学意义。以PNI、乳腺癌作为关键词在PubMed及知网上对近10年文献进行检索，共查找文献13篇，对相关文献内容进行分析，未查到有参考意义的关于PNI与乳腺癌特异性死亡之间相关性的数据。

与其他亚型乳腺癌患者相比，三阴型患者的复发风险显著增加，5年总生存率较低[11]。由于缺乏合适的治疗靶点，内分泌治疗和抗HER2单克隆抗体治疗在TNBC患者中无效。因此，准确预测TNBC患者预后对提高生存率具有较大意义。一项回顾性研究[12]分析了382例TNBC患者术前PNI与预后的关系，通过ROC曲线确定PNI的最佳截断值为48.7，将患者分为PNI高组和低组。结果显示，术前PNI值与晚期肿瘤状态如N分期（P=0.01）、T分期（P=0.015）和复发事件（P=0.001）显著相关。生存分析表明PNI是TNBC的独立预后因素。PNI值较高的患者比PNI值较低的患者有更高的5年无病生存期（DFS）和5年总生存期（OS）（DFS:P=0.007;OS:P=0.011）。Mohri等[13]的研究根据ROC曲线分析将PNI的最佳截断值确定为52.8，发现低PNI是较差总生存期的独立预测因子，且与肿瘤分期无关。因此，PNI作为一种简便易得的指标，可以预测乳腺癌患者的预后。上述研究证明高PNI与较好的预后有关，但是其选取的截断值并不相同。未来需要大样本前瞻性研究确定统一的截断值，才能使该评分更好地指导临床工作。

乳腺癌术后放疗是综合治疗的重要组成部分。根据国家综合癌症网络（NCCN）指南，T3-4N1乳腺癌术后患者需要对胸壁和锁骨上/锁骨下淋巴结引流区进行放疗，以降低局部复发率并提高OS[14]。然而，NCCN指南没有明确说明T1-2N1乳腺癌患者是否需要放疗。因此，需要进一步研究识别与预后相关的新生物标志物，以提供准确的T1-2N1乳腺癌预后预测。Hua等[15]对2010年12月至2012年11月在中山大学癌症中心接受手术的380例侵袭性乳腺癌患者进行了回顾性研究，结果发现在接受放疗的患者中，高PNI（＞52）患者的OS明显长于低PNI（＜52）患者。研究者认为可能因为PNI高的患者免疫功能较好，对放疗敏感。放射治疗的不良反应相对较轻，能够从放疗中获益。相比之下，低PNI的患者在放疗和化疗过程中情况持续恶化，从而降低放射敏感度和（或）化学敏感度，最终导致存活率降低。

既往研究表明，乳腺癌可能是一种营养过剩相关的疾病。肥胖是绝经后妇女患乳腺癌的重要危险因素[16]。因此，有学者提出了PNI过高可能与乳腺癌患者化疗反应不良和预后不良有关的假设，并对SHPD002和SHPD003两个临床试验的202例患者进行前瞻性分析。在胃肠道手术中广泛使用的PNI截断值为45，已有研究认为PNI≤45与癌症患者不良预后显著相关[3,17]。此外，Wang等[18]排除了PNI≤45的患者，结果表明PNI≥55的患者比PNI＞45且＜55的患者更难获得病理完全缓解。病理完全缓解是预测OS和DFS的一个有效因素，而无病生存期在化疗完全缓解后通常会改善。因此，这一发现可以部分解释PNI≥55患者预后不良的原因。综上，在研究PNI与乳腺癌预后的关系时，没有确切的PNI截断值可能导致结果存在差异，或许可确定一个PNI截断值范围，过高或过低均不利于乳腺癌患者的预后，但仍需要大样本的临床研究进行探讨。

2 CONUT

2.1 简介

CONUT评分是2005年由Ignacio等基于总淋巴细胞计数、总胆固醇、血清白蛋白提出的一项综合指标，可以用于评估住院患者的营养状况，之后被用于评估癌症患者预后。Tokunaga等[19]首次评估了接受根治性切除术的417例大肠癌患者CONUT评分对临床病理因素、患者生存率和术后并发症的影响。结果表明CONUT评分可预测接受根治性切除术大肠癌患者的术后生存和术后严重并发症。多项研究也证明了CONUT评分与其他癌症预后的相关性，如肝癌[20]、肺癌[21]、乳腺癌[22]等。除了肿瘤性疾病，COUNT评分现在也被广泛用于预测其他疾病的预后，如急性冠脉综合征[23]、新型冠状病毒肺炎[24]等。

2.2 CONUT评分在乳腺癌中的预后价值

在乳腺癌方面，有学者[22]回顾性分析861例乳腺癌患者术前CONUT评分，根据ROC曲线分析，认为CONUT的最佳截断值为3，结果表明高CONUT与年龄、淋巴结受累、T分期和手术类型显著相关。在单因素分析中，高CONUT、患者年龄、PR状态、肿瘤分级、T分期、淋巴结受累率和组织学分级与DFS和OS相关。在多变量分析中，高CONUT、患者年龄、PR状态、肿瘤分级、T分期和术后淋巴结受累是DFS的独立预测因子，而高CONUT、患者年龄、肿瘤分级，T分期和淋巴结受累与OS相关。亚组分析发现，在Luminal-B亚组中，CONUT评分高和预后差明显相关（DFS:P=0.024;OS:P=0.01）。CONUT在预测切除乳腺癌患者的预后方面优于PNI和LNR。

Huang等[25]根据尿路上皮癌[26]、肝癌[20]的研究，直接用3作为CONUT的截断值，也得出了相似的结果，CONUT评分可以作为根治性手术乳腺癌患者OS和无复发生存期的独立预后指标。与低CONUT分数的患者相比，高CONUT分数的患者有更大的生存风险。目前的研究也一致认为高CONUT评分与较差的预后有关，但相关研究仍较少，且上述研究均为单中心回顾性研究，是否适用于所有人群仍需要大样本前瞻性研究进行验证。

3 PNI及CONUT在乳腺癌预后中的作用机制

PNI及CONUT两项评分是基于血清白蛋白、总胆固醇、淋巴细胞计数计算得出，其在预后中的作用价值尚不清楚，或许可以由这三种指标的生理作用解释。

血清白蛋白是评估营养状况最常用的指标之一。许多研究表明血清白蛋白水平较低是各种癌症生存率较差的独立指标[27]。Liu等通过回顾性分析2 425例非转移性浸润性乳腺癌（Ⅰ～Ⅲ期）的白人女性患者的血清白蛋白水平，结果表明，无论其分期如何，血清白蛋白水平较低是早期乳腺癌患者生存率低的一个预后因素[28]。血浆中总胆固醇为血脂的重要组成部分，对乳腺癌的预后也有一定的提示作用，但总胆固醇与乳腺癌的预后相关性尚未得到一致结果，可能是东西方人群饮食结构的不同造成脂质代谢水平存在差异。

炎症影响肿瘤发生的每一步，包括肿瘤的起始、促进和转移进展[29]。炎症细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板等。淋巴细胞是免疫防御、免疫监视以及抗肿瘤免疫反应所必需的组成要素。由淋巴细胞组成的评分在乳腺癌预后中的价值得到了验证。研究表明[30]中性粒细胞淋巴细胞比（NLR）、淋巴细胞单核细胞比（LMR）、血小板淋巴细胞比（PLR）与乳腺癌的预后存在显著相关性，但仅NLR是独立危险因素。2014年，Hu等[31]基于淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数，开发了一种新的指数，定义为全身免疫炎症指数（SII）。研究表明[32]，乳腺癌新辅助化疗（NAC）患者的术前SII值与OS显著相关，SII的预后效用优于NLR和PLR。不良的营养状况也是影响癌症预后的关键因素[3]。相比较单独的炎症指标，PNI及CONUT评分为综合的营养及炎症指标，可能更能够预测乳腺癌的预后，但尚无研究比较单独炎症指标与联合指标的预测价值，这也是我们未来的研究方向。

4 总结

综上所述，炎症营养指标在癌症中的作用得到了证实。PNI、CONUT也被用于预测癌症患者的预后。在其他癌种中，高PNI与较长的DFS和OS有关，但高PNI与乳腺癌预后的关系仍然存在争议，可能由于乳腺癌与高营养状态有关，过高的PNI并不利于乳腺癌患者生存，且PNI截断值均是根据研究数据的ROC曲线分析得出，在不同研究中的截断值并不一致。我们认为或许一个PNI范围更适用于乳腺癌，但是仍需要大样本研究进行验证。研究证明了高CONUT与乳腺癌较差的预后有关，且其预后价值优于PNI和LNR，但相关研究仍较少。两种评分均来源于常规血液学指标，简便易得，相比肿瘤标志物等指标可控性较强，但仍需要更多的大样本前瞻性研究证实结果的一致性，以指导临床工作。