功能食品在免疫性血小板减少症防治中的作用及功效

张 珺，朱瑞芳，吕亚茹，陈雨露，牛璐玢，王 倩，寇丽红，韩世范

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种自身免疫性出血疾病[1]，以血小板破坏和血小板生成受损导致的血小板计数减少为特征。ITP可分为原发性ITP和自发性ITP，原发性ITP是一种获得性免疫疾病，而继发性ITP与其他潜在疾病有关。据国外调查数据显示，成人原发性ITP的发病率为每年3.3/10万，患病率为每年9.5/10万。且法国的一项流行病学研究数据显示，继发性ITP的发病率可达18%。同时，相关的人口研究表明，ITP病人死亡率可达普通人群的15倍，且死亡风险与疾病的严重程度有关[2]。ITP病人可能表现为无症状，也可能表现为轻度皮肤黏膜出血或严重的内出血[3]，给病人的生活带来极大的痛苦和压力，也给社会造成沉重的医疗和经济负担。

随着现代科学技术的不断更新和现代基础医学研究的持续发展，目前国内外对于ITP的预防和治疗已有多种策略和方法，但其发病机制目前尚不完全清楚。2019年美国血液学会免疫性血小板减少症指南中总结了成人和儿童ITP西医一线和二线治疗的现有证据，并提出了相关治疗建议。该指南指出ITP治疗方法包括皮质类固醇、静脉注射用免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白、利妥昔单抗、脾切除术和血小板生成素受体激动剂。指南还指出，避免药物副作用的治疗策略在ITP病人的管理中应更加受到重视[4]。然而，目前ITP的西医治疗仍主要依赖于药物治疗，且药物治疗存在着治疗时间长、依从性差及副作用多等诸多无法避免的问题。根据我国中医理论，ITP是由于脏腑功能失调、气血运行紊乱所致出血证候和(或)虚损证候。中医治疗上大多采用辨证论治的方法，相对于西医治疗出现的副作用有一定的弥补优势，但医者在诊断和治疗时难以做到辨证准确，论治精当，从而可能导致治疗方向出现偏差或错误[5]。因此，在中西医防治ITP的基础上进一步深入研究ITP的发病机制和防治进展、开发新型治疗措施将是ITP研究领域的重大课题。

我们日常的食物具有三级功能(营养功能、感官功能和补充功能)[6]，这些同时属于食品的基本属性。功能食品隶属于食物的范畴，因此具备食品的各种属性，除基本属性外，还具有修饰属性和功能属性[7]。但无疑功能食品的研制和开发需更加突出其功能属性，日常摄入后除可以满足能量补充等作用外，还应具备对疾病的基本预防和治疗作用，可以有效解决药物治疗中存在的不良问题。随着功能食品的快速发展和深入研究，其在糖尿病、高血压等慢性病[8-9]以及胃肠道疾病[10]等多种疾病的防治中崭露头角。且近年来研究发现，功能食品在ITP的防治中也发挥出重要作用。基于功能食品的天然优势，其应用于ITP防治中可使ITP治疗难、预后差、家庭负担重等各方面问题得到相应解决。本文旨在对功能食品的概念和发展进行综述，并对两种典型功能食品——益生菌类添加食品和以党参为代表的药食同源食品在ITP防治中的作用和研究进展进行总结，以期为未来功能食品产业的发展及大范围应用于ITP的防治提供依据和参考。

1 功能食品的发展

1.1 功能食品概念的提出 功能食品概念的提出以及相关研究的开展工作最早在日本，但直到现在功能食品的概念尚未在全世界范围内形成统一。不同国家、组织和学术团体对于功能食品的定义虽是不相同的，但是究其根源，功能食品都有一个共同点，即功能食品中含有对机体组织有益的活性成分，不仅对人体的心理和生理健康有益，且能减少人体的患病风险。

1.2 国外功能食品的兴起与发展 1984年日本的教育、科学和文化部发起了一项国家级食品项目，该项目在当时涉及二十多所大学的科学家，花费将近900万美元，为功能食品相关概念的提出起到了积极的推动作用。1986年日本厚生省成立了由食品和营养专家组成的功能性食品论坛，该论坛的主旨是通过功能食品改善国民健康[11-12]。1987年日本政府制定以“食品功能的系统分析与开发”为主题的国家研究计划，首次正式提出了“功能性食品”概念。此后，日本将医药类以外的食品分为特殊用途食品、保健机能食品及一般食品3类。其中，特殊用途食品和保健机能食品可以标示产品的特殊用途或者保健功能，但除此之外的健康食品属于一般食品，不能标示产品的效果和功能[13]。1991年以《营养改善法》为依据，日本将特殊保健用途食品正式纳入特殊用途食品中进行管理，并明确了特殊用途食品的概念以及许可申请的具体要求，从此确立了特殊保健用途食品的重要法律地位。目前，日本用“特殊健康食品”来描述功能食品，且此类产品上必须印有FOSHU许可标志。按照规定，特殊健康食品中含有特定的功能因子，具有调节生理的功能和改善人体健康的特殊效用。

随着日本功能食品的发展，1994年美国国家科学院医学研究所将其定义为“功能性食品是含有潜在健康产品的食品，包括任何可能提供传统营养物质以外的健康益处的转基因食品或食品成分”。同年10月美国《膳食补充及健康教育法》的颁布实际上意味着新的营养产品类别(补充剂)可以在没有美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)的批准下有其特定的声明[12]。一直以来，美国药品生产质量管理规范(good manufacturing practices,GMP)法规以及其他相关法规对各种膳食补充剂产品的安全审查、标签、登记、生产管理等进行了严格的规定，为功能食品的研发和监管奠定了良好的法律基础。1982年欧洲健康食品制造商联合会(EHPM)曾提出功能食品的类似概念并对其作出规定，即健康食品必须以确保和促进健康为最终宗旨，要尽量可能的以天然物质为原料，必须在遵守健康食品的原则和保证食品质量的前提下生产。健康食品的范围包括补充饮食中缺乏的营养素以及用于增强身体健康或以美容为目的的食品[13]。欧洲目前虽在法律上还没有功能食品的明确定义，但是食品生产企业及广大民众已经开始使用功能食品的概念。多年来随着功能食品在全球的流行和发展，澳大利亚、新西兰、韩国[14]等多个国家陆续提出了功能食品的相关概念。

1.3 国内功能食品的兴起与发展 1997年国家标准化管理委员会发布的《保健(功能)食品通用标准》(GB16740—1997)是我国第一个关于规定保健(功能)食品的标准，该标准将保健食品与功能食品归为同一类食品，并将保健食品与功能食品定义为食品的一个种类，具有一般食品的共性，能调节人体的机能，适于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的。2014年国家卫生健康委员会发布的《食品安全国家标准 保健食品》(GB16740—2014)对标准名称进行了修改，去掉了“功能”二字，仅保留了保健食品这一概念。由此可以看出，保健(功能)食品标准的第一版虽认为保健食品与功能食品等同，但是随后人们逐渐意识到保健食品与功能食品的不同[13]。2011年国家发展改革委发布的《食品工业“十二五”发展规划》(发改产业〔2011〕3229号)中正式将功能食品列为国家发展计划[15]。2017年国家发展改革委、工业和信息化部《关于促进食品工业健康发展的指导意见》(发改产业〔2017〕19号)(以下简称指导意见)中明确提出，要深入发掘地方特色食品和中华传统食品，开展食品健康功效评价，加快发展婴幼儿配方食品、老年食品和满足特定人群需求的功能食品，支持发展养生保健食品，研究开发功能性蛋白、功能性膳食纤维、功能性糖原、功能性油脂、益生菌类、生物活性肽等保健和健康食品，并开展应用示范[16]。2021年南京市召开了第十三届国际功能食品大会，此次大会由国际功能食品学会主办，以探讨功能食品领域前沿科技和加强学术交流为宗旨，是国际上有影响力的学术盛会[17]。而从目前功能食品的消费市场来看，我国的功能食品消费市场十分可观。据《2020—2026年中国功能性食品行业市场需求前景及销售渠道分析报告》数据显示，我国功能食品市场规模在2019年已达到3 585.8亿元，且在2020年功能食品行业产值已突破2 700亿元，并保持3年内平均增速超过15%的发展趋势[18]。

目前世界各国对功能食品虽没有统一的定义，我国也暂未有相关法规和标准明确规定功能食品的定义及范围，但从各国对功能食品的研究及开发来看，功能食品是一个大的范围。不论是含有功能因子的食品，还是所应用的食品原料具有特定的功能等均可属于功能食品的范畴。因此通过阅读国内外功能食品的相关文献，本研究认为功能食品可概括为是添加营养素、生物活性成分、益生菌或以药食同源物质为原料生产的食用产品。食用功能食品可获得健康益处，并对特定的人群具有增强机体防御、改善生理节律、预防疾病发生及促进机体健康等作用[18]。功能食品区别于一般食品的最根本的标志是其独特的食用价值，即通过饮食干预的方式发挥维护和增进健康的作用。以下将分别列举两类功能食品在ITP防治作用中的研究发展现状：添加类功能食品及药食同源类功能食品。

2 功能食品防治ITP的研究现状

2.1 以益生菌类添加食品为代表的功能食品防治ITP的研究现状 根据功能食品所涵盖的范围对以益生菌类添加食品为代表的功能食品在ITP防治过程中所发挥的作用进行总结，很多研究发现益生菌类功能食品对ITP的确具有显著的治疗功效。

Wan等[19]认为，食品成分中含有作为饮食调节剂的益生菌、可摄入的食品成分益生元以及多酚或合生剂(益生菌和益生元的组合)的食品属于功能食品。黄晓春等[20]曾通过临床随机对照试验研究益生菌治疗难治性原发ITP的效果。在该项研究中，研究者选取了24例难治性ITP病人，并按照随机分组的方式分为益生菌组和对照组，每组12例。对照组病人采取口服环孢素及达那唑治疗，益生菌组病人则在对照组基础上口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片。研究者通过观察治疗前后病人血小板计数、血清T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-12(IL-12)和干扰素-γ(IFN-γ)的变化来判断益生菌应用于难治性ITP的效果。结果表明，益生菌组病人血小板计数及血清CD3+、CD4+和CD25多种细胞亚群水平均高于对照组，血清炎性因子水平则低于对照组。因此研究者得出结论，益生菌可以抑制异常的细胞免疫，提高难治性ITP的治疗效果。Guo等[21]的研究表明，ITP病人的血小板减少与辅助性T细胞17(Th17细胞)和调节性T细胞(Treg细胞)之间的失衡有关，而非黄酮类多酚化合物白藜芦醇可逆转此种失衡，从而对ITP起到治疗效果。研究者收集了ITP病人、健康人群及不同浓度白藜芦醇治疗人群的血液标本，对血细胞进行测定，结果表明白藜芦醇类多酚化合物确实可以起到逆转ITP发展过程中Th17/Treg细胞失衡的效果，从而减轻ITP病人的血小板破坏症状。

益生菌和益生元在疾病防治方面发挥着很大的作用，不同种类的益生菌或益生元在不同疾病中所起的作用有所不同。益生菌或益生元不仅可在疾病的防治中单独发挥作用，也可用于辅助药物治疗。目前的研究显示，国外已将益生菌及益生元应用于特定维生素缺乏、肠易激惹综合征、代谢综合征及相关疾病等多种疾病的预防和治疗中[22]，但国内外在研究ITP发生、发展过程中不同种类益生菌/益生元所能发挥的作用研究还较少，未来仍需进行深入研究。

2.2 以党参为代表的药食同源类功能食品防治ITP的研究现状 党参的发源地为古潞州[23]，今山西省长治市平顺县[24]，名为潞党参。一直以来，党参是山西省道地药材之一，被收录于《中国药典》。2018年我国开始将党参列入既是食品又是中药材的物质(即食药物质)中进行管理。2020年国家卫生健康委员会和国家市场监督管理总局联合印发了《关于对党参等9种物质开展按照传统既是食品又是中药材的物质管理试点工作的通知》，这些举措说明了党参的重要作用。且党参作为食药物质，各部位中含有丰富的蛋白质、糖类、炔苷[25]等多种功能成分，这些成分属于2017年指导意见中所提出的未来着重开发的功能成分，可用于多种功能食品的加工及生产。

此外相关研究表明，党参对于多种疾病均具有防治功效。如基于网络药理学的分子层面进行党参分析时，发现党参具有多种靶点和多种途径可用于食管癌等多种疾病的治疗中[26]。不仅如此，党参对于包括ITP在内的多种血液病也发挥着重要的防治作用。如Fleischer等[27]进行了一系列中药辅助治疗血液病的研究，结果显示中药在慢性淋巴细胞白血病、急慢性髓细胞白血病[28-29]等多种血液病的治疗中并不罕见，正确使用中药可有效提高血液病病人的生存率。Fleischer等[30]的一篇相关综述表明，党参、生地黄、白术等9种最常用的中药在造血干细胞移植前后具有抵抗药物的不良反应、抑制异常免疫、促进移植、延长病人生存期等多方面的重要作用，其中党参便是起着关键作用的一种有效中药。而且近年来的诸多研究结果显示，含党参的中药复方或合剂也展现出对ITP良好的治疗效果。

张小亮等[31]研究含有党参的加味四君子汤对于ITP紫癜小鼠的作用。研究中通过给予ITP小鼠低、中、高不同剂量的加味四君子汤水煎剂，观察小鼠外周血小板、血小板生成素等多项指标的变化。结果表明，不同剂量的加味四君子汤对于ITP均有干预作用，血小板计数、血小板生成素等多项指标均有提高，且以高剂量组小鼠各项指标的改变最为明显。王坚等[32]观察配有党参的归脾汤联合地塞米松对于ITP病人的疗效。该临床试验中采用随机分组的方式将所有病人分为对照组和中药组，对照组仅给予病人地塞米松治疗，中药组在对照组的基础上加用了归脾汤。比较试验结束后两组治愈、好转病人的例数及总有效率的差别，结果表明中药组疗效优于对照组。此外诸多研究表明，含有党参的其他中药方剂在动物实验或临床试验中对ITP小鼠或病人表现出良好的防治作用，如补气消癜方、清热消癜方、益气养阴止血方、健脾摄血方和健脾益气摄血颗粒等[33]。

根据2020年版《中国药典》第一部，党参具有健脾益肺、养血生津的功能，可用于主治脾肺气虚、气血不足等症。且党参作为中医药治疗ITP的常用二联药物之一，其常与黄芪相复配，有着健脾益气摄血、清热凉血止血或者活血化瘀的作用[34-35]。这与ITP病人以补益肝肾、益气养阴、清热凉血、健脾渗湿、活血止血的中医治疗理论是相符的[36]。而且，相关研究表明多种单味中药及其提取物可用于防治ITP，如肿节风、雷公藤、熊胆、青黛、地锦草等，均具有活血消斑或者凉血止血的功效[37]。然而，党参等中药在血液病病人防治和康复中发挥着强大潜力的数据虽正在逐渐增加，但目前所能接触的有关党参的数据仍大多为中文。因此，基于以上证据进一步研究党参对于ITP机体的止血化瘀效果，并从分子生物学等多角度出发探究党参对于ITP的作用机制，将有效促进党参作为功能食品在国内外的全面发展。

3 功能食品在疾病防治中的问题及对策

目前，国内外对于功能食品用于疾病防治的研究已取得了一定的进展，但在功能食品的管理及应用方面仍存在一些问题。①功能食品在不同国家和不同地区的概念尚未完全统一，且不同组织和团队研究功能食品的侧重内容也有所不同；②我国尚无国家政策和标准明确规定功能食品的概念、涵盖种类及应用范围；③我国尚未形成标准化、规范化的功能食品疾病防治体系，也未组建专业的人才队伍。因此，考虑到功能食品在疾病防治中的重要作用以及功能食品在我国所表现出的巨大发展前景[38-39]，我们亟须采取应对策略来解决以上问题。首先，加强国内功能食品学术交流与合作，将有利于全球功能食品的管理及应用逐渐趋于标准化和统一化。其次，我国亟须制定功能食品相关法律法规和国家政策，从而使我国功能食品的研究和应用得到保障，且符合社会发展需求。不仅如此，我国应该致力于形成全面规范化的功能食品疾病防治体系和人才队伍，从而使各类功能食品发挥出重要作用，使其更加可靠地成为疾病防治的新手段。

4 小结

本文对国内外功能食品的兴起和发展进行了总结，并对活性成分添加类和药食同源类为代表的功能食品防治ITP的研究现状进行了综述，以益生菌/益生元和党参对于ITP的防治最为典型。此外，本文对目前功能食品发展和应用中存在的问题进行了总结，并提出解决措施。通过研究大量文献，我们发现益生菌添加类食品在ITP的防治中发挥着重要作用，同时也存在一定的局限性。如仅补充特定益生菌或过量补充益生菌均易导致肠道菌群多样性失衡[40]，从而引起相关疾病的发生，而以党参为代表的药食同源功能食品在ITP防治中并无显著限制。因此，在未来本课题组将进一步探究党参对于ITP的效果，并采用网络药理学、分子生物学、生物化学、组学及生信分析学等多门学科深入研究其作用机制，以期为党参等功能食品应用于ITP治疗提供更多的证据。