熊去氧胆酸对原发性硬化性胆管炎疗效的meta分析

王燕平 王欢 梁海军 高海丽 王新伟 杨道坤

1新乡医学院第一附属医院感染科，卫辉 453100；2解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种由肝外和（或）肝内胆管炎症和坏死引起的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，以特发性肝内外弥漫性胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为主要特征。该病发病隐匿，早期无典型症状，经久不愈可导致胆道梗阻和胆管炎症，甚至引起胆汁性肝硬化和肝功能衰竭［1］。PSC病因和发病机制尚未明确，但大量证据显示该病与自身免疫密切相关［2］。熊去氧胆酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）可促进胆汁和尿中胆汁酸的排泄，同时增加胆汁流量，在国内外被广泛用于治疗PSC，但其疗效仍未得到统一认识。故本研究拟对UDCA 治疗PSC 的临床随机对照试验（RCT）进行系统荟萃分析。

资料与方法

1、资料来源

以“熊去氧胆酸”“原发性硬化性胆管炎”“随机对照试验”为中文关键词检索中文数据库，以ursodeoxycholic acid、primary sclerosing cholangitis 和 randomized controlled trial 为英文关键词检索英文数据库。数据库包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方等。检索文献截止时间限定至2019 年5 月30 日。检索策略通过多次预检索后确定。

2、文献纳入及排除标准

参考Cochrane 系统评价员手册，根据PICOS 原则制定纳入与排除标准。纳入标准：（1）研究类型为设立安慰剂对照的RCT 研究；（2）研究对象：PSC 患者；（3）患者用药要求：所有受试者在试验前未接受其他药物治疗，在试验过程中不联合其他药物治疗；（4）干预措施：以UDCA 进行治疗；（5）对照措施：未使用 UDCA 而进行常规治疗；（6）结局指标：患者肝功能指标及免疫学相关指标；（7）研究类型：国内外公开发表的高质量文献；（8）观察期限：观察年限最长的研究。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）仅有摘要无全文、重复发表或数据不全的文献；（3）综述、经验总结、个案、动物实验等文献。

3、文献质量评价

按照 Jadad 等［3］对 RCT 研究质量评价方法，基于随机分配、盲法设置等指标对文献进行评价。评分满分为5分，≤2分为低质量文献，≥3 分为高质量文献。由3 名评价者（王燕平、王欢、杨道坤）独立根据上述纳入及排除标准严格筛选文献并交叉核对。如遇分歧，通过讨论、协商解决或由第3位研究者决定其是否纳入。

4、统计学方法

采用Stata 13.0软件进行meta分析。首先采用Q检验及I2检验对纳入研究间的异质性进行检验，若P＞0.1且I2＜50%，表明异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明异质性较大，则采用随机效应模型。以标准均数差（SMD）合并分析，以效应值及其95%置信区间（CI）表示。检验水准以P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1、文献检索结果及纳入研究基本特征

通过筛选文献流程，共获得符合检索条件的高质量文献5 篇，全部为高质量英文文献；共纳入364 例患者，其中UDCA组188例，安慰剂组176例。见表1。

表1 纳入5篇文献的基本特征

2、文献质量评价结果

按照Jadad 等［3］文献质量评价标准，本研究制定了纳入及排除标准，明确描述了主要结局指标的检测方法及控制混杂因素的措施，能保证病例资料数据收集完整性，经评价均为评分≥4分的高质量英文研究。

3、UDCA对患者肝功能和症状的影响

在患者肝功能治疗方面，相比于安慰剂，UDCA 能显著改善PSC 患者血清碱性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）和总胆红素（TBIL）水平。在免疫学指标方面，相比于安慰剂，UDCA 并不能显著改善PSC患者血清免疫球蛋白（Ig）M、IgG。

4、UDCA对PSC治疗的有效性meta分析

5 项研究在合并meta 分析前行异质性检验，各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析。经合并SMD 值分析后，图1森林图及表2结果提示，UDCA 能显著改善PSC患者ALP（SMD=-0.43，95%CI-0.65～-0.22，P＜0.001）、AST（SMD=-0.90，95%CI-1.24～-0.56，P＜0.001）、ALT（SMD=-0.01，95%CI-0.28～0.27，P＜0.001）、ALB（SMD=0.00，95%CI-0.20～0.21，P＜0.001）和 TBIL（SMD=-0.31，95%CI-0.52～-0.10，P=0.001）水平。

图1 UDCA对PSC患者肝功能指标的影响分析森林图

在 Ig 方面，UDCA 除了能显著改善 IgA（SMD=-0.02，95%CI-0.28～0.25，P=0.013）外 ，对 IgG（SMD=-0.17，95%CI-0.44～0.09，P=0.399）和 IgM（SMD=0.16，95%CI-0.11～0.42，P=0.715）无明显影响，见图2及表2。

表2 UDCA对PSC患者肝功能及免疫指标疗效的meta分析结果

图2 UDCA对PSC患者免疫学指标的影响分析森林图

讨 论

PSC 属狭窄性胆管炎，发病率低，病情变化较慢。其发病机制尚无得到具体阐释，PSC 进展至终末期肝病时需要肝移植治疗［9］。主要并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨疾病以及可能发展为胆管癌或结肠癌［10］。临床上针对PSC 尚无被批准的药物或较为成熟的治疗方案，UDCA 被认为可以通过刺激肝胆管分泌、抑制胆汁酸诱导的细胞凋亡而保护肝细胞从而减轻胆汁淤积，故被广泛作为经验性治疗药物治疗PSC患者。

免疫学指标在PSC 发病机制中也占据一定的角色，如50%的PSC 患者 IgM 水平升高，10%的PSC 患者存在IgG 水平升高［11-13］。

本研究提示，UDCA可以显著改善PSC患者肝功能相关指标，但在ALB指标上，也有几篇改善不佳的报道。在改善免疫学指标，特别是IgM 和IgG 水平上效果差异无统计学意义。同时也有报道称UDCA 对PSC 患者症状及降低死亡风险或肝移植需求方面表现不佳［14-15］。故本研究认为在目前临床上没有针对PSC 治疗药物前提下，使用UDCA 还是有必要的，虽然在改善患者症状和免疫学指标方面不佳，但却可以显著改善患者肝功能，避免肝脏炎症和损伤的进一步发展。同时在使用UDCA 治疗情况下，建议根据患者个体病情联合其他疗法一起治疗，尽可能让PSC 患者病情得到有效控制。

作者贡献声明王燕平：负责论文撰写及投稿；王欢、梁海军、高海丽：负责文章数据分析及整理；王新伟、杨道坤：负责论文撰写方向及质量把控