生物可降解聚乳酸抗菌材料的研究进展

尚晓煜 刘晓南 谢锦辉 孙俊卓 张道海*

(1.贵州民族大学化学工程学院,贵州 贵阳,550025；2.贵州医科大学附属医院,贵州 贵阳,550014)

聚乳酸(PLA)作为一种生物可降解材料主要应用于食品包装以及医药方面[1-2]。在金属纳米粒子(Ag、Zn O等)的存在下,PLA可以通过静电纺丝技术制备抗菌聚合物[3]。但是由于纳米粒子的尺寸很小,很容易进入皮肤、肺和大脑,对人体造成不良影响[4],因此无机抗菌复合材料主要应用于食品包装方面。因PLA在人体内可以分解为乳酸,并最终被分解为CO2和H2O,因此常用于制备生物医药材料,可以使用PLA将抗菌抗炎药物包裹,随着PLA降解实现药物的缓释,也可以将PLA与羟基磷灰石复合制备骨修复材料,通过PLA降解实现人体新骨的自修复。但是,目前生物材料修复骨缺损面临的一个主要问题是细菌感染。以下主要从PLA/无机抗菌复合材料、PLA/有机抗菌复合材料、抗菌药物载体和PLA/羟基磷灰石复合材料4个方面,综述了近年来生物可降解PLA抗菌材料的研究进展。

1 PLA/无机抗菌复合材料

1.1 PLA/纳米Ag抗菌复合材料

目前,主要的抗菌金属是纳米Ag,纳米Ag对细菌、酵母菌、真菌等都具有较强的抗菌性,其抗菌机理为表面高活性的Ag或Ag离子可使菌体的蛋白酶失活,破坏细胞膜的渗透性,导致细胞死亡[5]。但是由于纳米Ag团聚现象导致Ag在聚合物中分散不均匀。因此,需要对Ag或载体进行表面改性处理。Sun Z Y等[6]研究了载Ag的PLA多孔纤维对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能。结果表明,多孔结构能促进Ag离子的释放,增强抗菌效果。因此含Ag离子的PLA多孔纤维可作为生物医学领域的强抗菌伤口敷料。

1.2 PLA/纳米二氧化钛(nano-Ti O2)抗菌复合材料

nano-Ti O2主要是通过光催化作用来灭菌。尹兴等[7]采用溶液流延法制备了nano-Ti O2/PLA抗菌薄膜。当nano-Ti O2质量分数为4.0%时,抗菌薄膜对金黄色葡萄球菌的抑菌率为90.27%。王雪芳等[8]采用静电纺丝技术制备了Ti O2/PLA复合纳米纤维薄膜。研究表明,在光催化条件下,当Ti O2质量分数为1.0%时,纤维薄膜对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率分别达到92.90%和92.20%。尹忠琳[9]以异丙醇钛为原料,采用溶胶-凝胶法制备出PLA/Ti O2抗菌复合薄膜。在紫外光照下,Ti O2质量分数为0.6%时,复合薄膜对大肠杆菌和沙门氏菌的抑制作用最强；Ti O2质量分数为0.4%时,对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强。

1.3 PLA/金属氧化物抗菌复合材料

Ki m I等[10]采用溶液浇铸法制备了PLA/Zn O抗菌薄膜。其中,Zn O质量分数超过3.0%时,抗菌薄膜对大肠杆菌的生长具有完全抑制作用。带正电荷的Zn O表面与带负电荷的细菌膜表面之间强烈相互作用导致了活性氧的产生,最终导致细菌细胞死亡。Swaroop C等[11]采用溶液浇铸法将PLA与聚乙二醇(PEG)和Mg O纳米粒子结合。与纯PLA薄膜相比,PEG和Mg O的掺入显著提高了抗菌效果。研究表明,PLA/PEG/Mg O薄膜处理24 h后约有47%的细菌死亡。

1.4 PLA/石墨烯抗菌复合材料

石墨烯由于其二维纳米结构,使其能够通过穿透或从细胞膜中提取磷脂而破坏细菌[12]。Paulo A等[13]通过熔融共混法制备了PLA/氧化石墨烯(GO)/热还原GO(Tr GO)复合材料。同时添加GO和Tr GO的PLA复合材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的黏附和增殖具有抑制作用。研究表明PLA/GO衍生物复合材料在生物医学领域具有较好的应用前景。

2 PLA/有机抗菌复合材料

2.1 PLA/壳聚糖(CS)抗菌复合材料

CS已经被认为是一种生物相容、生物可降解、低毒性的材料,是药物输送系统良好的候选材料,除了在生理条件下具有生物可降解的特性外,CS还具有活性胺基和羟基,这为改性、接枝反应和离子相互作用提供了可能性[14],CS具有良好的交联结构,可以用于包裹药物[15]。为了获得杀菌活性,需要对CS或PLA进行化学改性,以使其疏水性和亲水性更接近[16]。Har diansyah A等[17]采用静电纺丝技术制备PLA/CS纳米纤维,当CS与PLA的质量比为4∶1时,PLA纳米纤维对大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.015 g/mL。Li H等[18]采用静电纺丝技术制备了抗菌PLA/CS复合纤维,复合纤维具有良好的多孔结构,CS纳米颗粒均匀分布在整个纤维中,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率分别为99.40%和99.50%。Gu X H等[19]通过静电纺丝技术制备PLA/聚碳酸丁二醇酯(PBC)/CS复合薄膜,研究发现,复合薄膜对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性较高,并且抗菌活性随CS增加而显著增加。

2.2 PLA/其他有机抗菌复合材料

Liu Y W等[20]通过静电纺丝技术制备PLA/CS/肉桂精油(CEO)纤维,研究表明,该纤维实现了CEO的缓释,添加CEO可以提高PLA/CS/CEO纤维的抗菌性能,当CS/CEO的体积比为1.5∶1.0时,抗菌效果最好。高琳[21]利用纳米纤维素(CNF)吸附竹红菌素(HA)制备HA/CNF抗菌涂层,并涂覆于等离子体处理的PLA薄膜表面,制备具有优异抗菌性能的HA/CNF/PLA抗菌薄膜。结果表明,在HA质量分数达到0.3%时,抗菌薄膜抑菌率为95.00%。

2.3 PLA/无机/有机抗菌复合材料

天然抗菌因子的抗菌效果要略差于无机抗菌因子[22],因此将无机抗菌因子与有机抗菌因子联用会使整体的抗菌效果得到提升。Ah med J等[23]通过溶液浇铸法制备了PLA/PEG/聚己内酯(PCL)/Zn O/丁香精油复合薄膜。研究表明,丁香酚(丁香精油中的活性化合物)与Zn O之间存在协同作用,载有丁香精油的薄膜显示出显著的抗微生物活性,这可能是丁香精油在薄膜表面的挥发性物质快速释放到富含纳米粒子薄膜上而造成的。Sonseca A等[24]通过简单绿色合成方法得到CS介导的Ag纳米粒子(Ag CH-NPs),研究表明,与原始基质相比,PLA/低聚乳酸/Ag CH-NPs纳米复合材料表现出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性。Ag杀菌作用和CS阳离子作用相结合的双重作用机制可能是纳米复合材料增强抗菌性能的潜在机制。

3 抗菌药物载体

PLA因其在人体内可降解,常用作抗菌药物的载体。Mevl ut B等[25]合成了3种不同的杯芳烃衍生物,并作为宿主分子与客体分子氯霉素(CA M)进行包合。利用静电纺丝技术成功制备了含CA M包合物的PLA和聚乙烯醇(PVA)纳米纤维支架。在纳米纤维支架中加入CA M/杯芳烃包合物增加了纤维网对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的抗菌性能。此外,还进行了释放和热分解试验,发现PLA基纳米纤维支架上的CA M释放速度慢且持续。因此,兼具CA M缓释和热稳定性的抗菌纤维材料有望成为医学应用的潜在候选材料。陈乐乐等[26]利用静电纺丝技术制备了氢溴酸高乌甲素/Zn O/PLA/PCL载药微纳米纤维薄膜,研究表明,当Zn O质量分数为10.0%时,复合微纳米纤维薄膜具有最佳抗菌性能和良好的药物缓释性能。

4 PLA/羟基磷灰石复合材料

人体骨骼的主要成分为羟基磷灰石,因此将PLA与羟基磷灰石复合制备可移植的生物材料被广泛研究。由于应用在人体上,除了要求材料具有一定的力学性能外,重要是复合材料的抗菌性能。Tan W等[27]采用选择性激光烧结法制备了聚左旋乳酸(PLLA)/纳米羟基磷灰石/二甲双胍(MET)纳米复合支架,该纳米复合支架释药时间较长,因为MET颗粒包裹在PLLA中,随着PLLA降解,被包裹的MET颗粒缓慢释放到体液中。此外,该支架的体外试验显示出良好的抑瘤特性。因该纳米复合支架具有抑瘤和骨修复双重功能,为肿瘤诱导骨缺损治疗提供了一种有前景的新方法。Li G等[28]首先用多巴胺处理脱胶蚕丝纤维(DSF),并利用聚多巴胺的强还原性将Ag离子还原成Ag纳米粒子,制备载有纳米Ag颗粒的脱胶蚕丝纤维(ADSF),并制备了具有抗菌性能的ADSF/纳米羟基磷灰石/PLA多孔支架,研究发现,该多孔支架具有良好的生物活性、生物相容性和抗菌性能。

5 结语

无机抗菌因子在复合材料中的含量是影响抗菌效果的主要因素,含量过高反而会使抗菌效果减弱。目前,含有无机抗菌因子的复合材料主要应用于包装材料方面。当加入其他抗菌因子时,不同的抗菌因子发生协同作用会使复合材料的抗菌效果增强,特别是无机抗菌因子与有机抗菌因子的联用,两者双重抗菌机制会使整体的抗菌效果得到提升,互补2种抗菌因子的缺陷,可以在这方面开展进一步的研究。采用3D打印技术、静电纺丝技术可以避免有毒性试剂的影响,使用这2种制备技术将会成为一种趋势。抗菌药物载体的研究可以从丙交酯与药物聚合入手制备效果更佳的载体,随着以PLA为抗菌药物载体的深入研究,将会使抗菌药物有更广泛的应用。PLA/羟基磷灰石复合材料作为人工骨的基体,除了达到骨骼所需的力学性能外,重要是PLA的降解速率是否能与新生骨的生长速率一致以及材料的抗菌效果,这2个方面也是限制PLA/羟基磷灰石复合材料应用的主要问题,这也是研究的方向与重点。抗菌药物载体以及人工骨材料方面将成为PLA抗菌材料的主要研究方向。