中低位局部进展期直肠癌行新辅助放化疗后临床完全缓解患者采取等待观察策略的预后及影响因素分析

高树全 武雪亮，2 薛军，2 屈明 郭飞 费建东 张迎春 马洪庆

河北北方学院附属第一医院1普通外科，2肿瘤研究所（河北 张家口 075000）；3河北医科大学第四医院外二科（石家庄 050000）

新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）已经成为了临床上治疗局部进展期直肠癌患者的标准手段［1］。新辅助放化疗后部分局部进展期直肠癌患者出现临床完全缓解，即肿瘤完全消失已被临床和影像学肯定［2］。当患者达到临床完全缓解，对是否行TME还存有疑虑；TME将病灶切除术能降低局部复发的风险，但也存在一定的并发症［3］。既往研究［4］发现，新辅助放化疗直肠癌患者达到临床完全缓解，无论采取什么方法，均能获得较长的生存期；由此“等待观察”（watch-and wait，W&W）策略被提出，即对于新辅助放化疗后达到临床完全缓解的局部进展期直肠癌患者，建议采取W&W策略取代TME，使患者避免手术的巨大创伤，保留了良好的肛门直肠功能［5］。目前国内关于中低位局部进展期直肠癌患者采取W&W策略的临床研究鲜有报道，尤其是多中心的联合更少，且关于W&W策略还存在细节有争议，临床证据级别不足等问题。基于此，本研究将通过回顾性探讨新辅助放化疗后临床完全缓解局部进展期直肠癌患者采取W&W策略的预后及影响因素分析，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2015年1月至2019年12月在河北北方学院附属第一医院和河北医科大学第四医院中低位局部进展期直肠癌行新辅助放化疗后临床完全缓解的患者，选择其中23例W&W患者及30例TME患者；肿瘤下缘距肛缘距离为1.5～10.0 cm，平均（5.47±1.22）cm；放疗剂量45～50 Gy，平均（46.28±1.90）Gy，分割次数22～28次，平均（25.36± 1.72）次，1次/d，5次/周；29例使用单药卡培他滨（825 mg/m2，2次/d，口服，5 d/周，共5周）进行化疗，24例使用XELOX方案（奥沙利铂130 mg/m21 d+卡培他滨1 000 mg/m2，2次/d，口服，1～14 d，休息7 d，每3周重复）进行化疗。

纳入标准：（1）经直肠指检、影像学及肠镜活检病理学诊断为中低位局部进展期直肠癌（腺癌），病灶下缘至肛缘的距离≤10 cm；（2）新辅助放化疗前临床分期为Ⅱ-Ⅲ期；（3）患者年龄≥ 18岁；（4）新辅助放化疗后达到临床完全缓解的评估参考纪念斯隆凯特琳癌症中心标准和中国直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识（2020版）：直肠指诊、直肠镜检查、对可疑病灶活检等手段进行临床评估，无溃疡残留或活检阴性即认为达到cCR；同时参考内镜标准：和直肠MRI征像标准；血清癌胚抗原恢复至正常水平［6-7］；（5）达临床完全缓解后采取W&W策略或TME；（6）临床、病理及随访资料完整；（7）经医学伦理审查，患者及家属均知情同意。

排除标准：（1）既往放化疗史，存在TME禁忌症；（2）伴有炎症性肠道疾病，遗传性肠道疾病（林奇综合征、遗传性大肠癌等）；（3）新辅助放化疗前存在远处转移；（4）达临床完全缓解后采取其他治疗手段；（5）伴有严重心肺功能、肝肾功能不全；（6）伴其他类型恶性肿瘤、感染、重要脏器疾病等；（7）新辅助放化疗后30 d内死亡。

1.2 方法 所有患者新辅助放化疗结束后8～12周行临床完全缓解诊断。达到临床完全缓解后，见图1和2，采取W&W策略或TME手术。开展W&W策略者应满足如下条件［8］：（1）基础肛门功能好，患者有强烈的保肛意愿；（2）现有常规外科技术保肛困难；（3）患者依从性好，具备后续2～3年密切随访的条件；（4）必要时能及时行补救手术。TME手术按照中华医学会外科学分会结直肠外科学组《直肠癌经肛全直肠系膜切除专家共识及手术操作指南（2017版）》执行。

图1 新辅助放化疗前后内镜图像对比Fig.1 Comparison of endoscopic images before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

图2 新辅助放化疗前后内镜图像对比Fig.2 Comparison of endoscopic images before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

1.3 随访 2年内每1～3个月随访1次，2年后每6个月随访1次，随访截止时间为2021年7月31日。以无病生存和总生存为主要研究终点。随访期间出现复发，即肿瘤局部再出或远处转移是无病生存的终点事件，出现死亡是总生存的终点事件。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析；计量资料以（）表示，两两比较采用t检验；计数资料以［例（%）］表示，比较采用χ2检验；采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析W&W患者DFS及OS的影响因素；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 W&W患者与TME患者的临床及病理资料比较 W&W患者与TME患者的临床及病理资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 W&W患者与TME患者的临床及病理资料比较Tab.1 Comparison of clinical and pathological data between patients with W&W and TME

2.2 W&W患者与TME患者的预后情况 所有患者的中位随访时间为36个月，W&W患者的中位无病生存期为32.6个月，中位总生存期为35.7个月，3年无病生存率与3年总生存率分别为80.43%（37/46）、89.13%（41/46），7例（15.22%）患者出现局部再生，2例（4.35%）患者出现远处转移，均采取补救性TME手术联合术后化疗。TME患者的中位无病生存期为35.1个月，中位总生存期为38.4个月，3年无病生存率与3年总生存率分别为83.33%（50/6）、93.33%（56/60），8例（13.33%）患者出现局部再生，2例（3.33%）患者出现远处转移，均采取化疗治疗，W&W患者与TME患者的无病生存期、总生存期、3年无病生存率、3年总生存率及复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 W&W患者无病生存及总生存的单因素分析 肿瘤下缘距肛缘距离≤4 cm、淋巴转移阳性W&W患者的无病生存期明显短于肿瘤下缘距肛缘距离＞4 cm、淋巴转移阴性W&W患者，差异有统计学意义（P＜0.05），淋巴转移阳性W&W患者的总生存期明显短于淋巴转移阴性W&W患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 46例W&W患者无病生存及总生存的单因素Cox比例风险回归模型分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of disease-free survival and overall survival in 46 patients with W&W

2.4 W&W患者无病生存期及总生存期的多因素分析 肿瘤下缘距肛缘距离≤4 cm、淋巴转移阳性是W&W患者无病生存缩短的独立危险因素，淋巴转移阳性是W&W患者总生存期缩短的独立危险因素。见表3，表4。

表3 23例W&W患者无病生存期的多因素Cox比例风险回归模型分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of disease-free survival in 23 patients with W&W

表4 23例W&W患者总生存期的多因素Cox比例风险回归模型分析Tab.4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of overall survival in 23 patients with W&W

3 讨论

新辅助放化疗为直肠癌患者创造了较多完全缓解的机会。既往研究［9-10］显示，经新辅助放化疗后行TME达病理完全缓解的患者，5年生存率可达95%，局部复发率可低至1%。肖毅等［11］研究发现，行TME治疗的病理完全缓解直肠癌患者，术后并发症发生率可达约40%，吻合口瘘发生率可达10%～20%，生存质量降低。对高度选择的直肠癌患者，经新辅助放化疗有20%～40%患者能达临床完全缓解，即能通过临床综合评估对病理完全缓解进行预测，有机会免除外科手术而达到良好预后［12］。

近年来，W&W策略在新辅助放化疗后达临床完全缓解局部进展期直肠癌方面的研究取得了较大进展，已经成为直肠癌研究领域的热点问题。DOSA等［13］对行新辅助放化疗的867例局部进展期直肠癌患者进行回顾性分析，非局部再生率、癌症特异性死亡率，无病生存率和总生存率在临床完全缓解患者采取W&W策略与TME治疗之间无差异，采取W&W策略患者的局部再生率为15.7%。KONG等［14］的系统分析显示，W&W患者与TME患者的无病生存期和总生存期的差异无统计学意义，W&W患者的局部再生率为28%，手术挽救率为84%。本研究显示，临床完全缓解患者采取W&W策略的无病生存期（32.6个月）、总生存期（35.7个月）、3年无病生存率（80.43%）及3年总生存率（89.13%）略低于TME治疗的35.1个月、38.4个月、83.33%、93.33%，但是差异无统计学意义，提示新辅助放化疗后达临床完全缓解局部进展期直肠癌患者，采取W&W策略也能够获得良好预后。局部再生与远处转移一直是W&W策略被质疑的主要原因。本研究中，W&W患者的局部再生率为15.22%，远处转移率为4.35%，均进行了挽救性手术；TME患者的局部再生率为13.33%，远处转移率为3.33%，与SOCHA等［15］的系统分析结论（W&W与TME的远处转移率分别为4.7%～12.1%、3.2%～9.2%）基本相符。因此，局部再生与远处转移是采取W&W策略患者知情同意的必谈项目。

国内外关于临床完全缓解直肠癌患者采取W&W策略预后影响因素的研究较少。本研究通过Cox比例风险回归模型分析发现，肿瘤下缘距肛缘距离≤4 cm是影响W&W患者无病生存的主要不利因素。既往研究［16］表明，肿瘤下缘距肛缘距离在4 cm内的直肠癌患者发生局部再生及远处转移的风险更高。王仲等［17］的研究显示，与肿瘤下缘至肛门距离＜4 cm、＞6 cm比较，肿瘤下缘至肛门距离4～6 cm局部晚期直肠癌患者的局部再生率、远处转移率明显降低，无病生存期及总生存期明显延长。HAN等［18］对直肠癌肿瘤位置与肺转移发生情况进行研究，结果表明肿瘤下缘距肛缘距离≤5 cm患者的肺转移发生率（65%）明显高于肿瘤下缘距肛缘距离10～15 cm患者（35%）。以上结果分析提示，病灶位置对肿瘤局部再生及远处转移有着重要影响，对低位局部进展期直肠癌患者（肿瘤下缘距肛缘距离≤4 cm）在采取W&W策略期间应当密切随访，及时复查。本研究还显示，淋巴结转移阳性是影响W&W患者无病生存及总生存的危险因素。AKIYOSHI［19］研究表明，淋巴转移阳性直肠癌患者的局部复发率（16.3%）明显高于淋巴结转移阴性患者（5.5%），认为淋巴转移阳性是直肠癌患者预后的重要影响因素。YEO等［20］研究发现，淋巴转移阳性病理完全缓解直肠癌患者的5年无病生存率及5年总生存率分别为45.2%、72.8%，明显低于淋巴转移阴性的88.5%、94.8%。本研究提示在新辅助化疗后，在关注直肠癌患者肿瘤病灶退缩效果的同时，也要关注淋巴转移状态，在采取W&W策略期间应当重视，进行必要的针对性辅助治疗，以期改善患者的预后。

综上，新辅助放化疗后临床完全缓解直肠癌患者采取W&W策略与TME的预后无明显差异，肿瘤下缘距肛缘距离≤4 cm及淋巴转移阳性是W&W患者预后的主要不利因素，对于此类患者应当采取积极有效的辅助干预手段。本研究尽管系两个中心的数据，但所纳入的样本量仍不够大，且目前关于临床完全缓解的诊断标准并未统一，均会对研究结果产生偏倚影响，因而，期待大样本多中心的研究进行验证。