体质量影响髋膝关节置换术后口服抗凝药物预防VTE有效性和安全性的Meta分析 Δ

袁尧，李欣宇，单雪峰，邱峰 （重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400010）

全髋关节置换术、全膝关节置换术（以下统称“髋膝关节置换术”）均属于骨科大手术。术后最常见的并发症为静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），包括深静脉血栓和肺动脉栓塞。VTE的预防包括物理预防和药物预防。当前指南推荐使用的抗凝药物中，口服类包括阿司匹林（aspirin）、华法林（warfarin）、新型口服抗凝药[novel oral anticoagulants（NOACs），如利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、达比加群酯（dabi‐gatran）]，注射类包括肝素、低分子肝素[low-molecularweight heparin，如依诺肝素（enoxaparin）]、磺达肝癸钠（fondaparinux sodium）[1―2]。其中，NOACs因具有稳定的用药依从性、安全性、有效性而受到临床医师和患者的青睐，然而国际血栓与止血协会并不推荐其用于体质量指数（body mass index，BMI）＞40 kg/m2或体质量＞120 kg的患者，原因是缺乏足够的临床证据支持[3]。

肥胖是威胁人类健康不可忽视的因素，预计到2025年肥胖将波及全球18%的男性及21%的女性[4―5]。以往的Meta分析结果显示，非瓣膜性房颤患者服用直接口服抗凝药（direct-acting oral anticoagulants，DOACs）的疗效受体质量的影响；与华法林相比，DOACs在低体质量和超重患者中的有效性、安全性更具优势[6]。研究显示，BMI＞25 kg/m2是利伐沙班或达比加群酯治疗非瓣膜性房颤时血栓形成的独立预测因素[7]。髋膝关节置换术后VTE预防作为DOACs另一个广泛的适应证，同样应考虑患者体质量的影响。一项大型数据库研究表明，超重或肥胖与首次髋膝关节置换术后发生肺动脉栓塞的风险增加有关[8]。有研究发现，髋膝关节置换术后服用利伐沙班的有效性和安全性受患者性别和体质量的影响[9]；也有研究显示，体质量对NOACs的有效性、安全性无影响[10]。可见髋膝关节置换术后预防性使用NOACs的有效性和安全性是否受到体质量的影响尚存在争议。阿司匹林是血小板聚集抑制剂，由于用药目的与NOACs一致，本研究将其纳入与NOACs一起讨论。基于此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了体质量对抗凝药物用于髋膝关节置换术后预防VTE有效性和安全性的影响，旨在为合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为接受髋膝关节置换术，且术后接受抗凝药物预防VTE的成年患者。本研究根据Cochrane手册和2020版PRISMA声明[11]来报告系统评价的结果，且无需伦理批准。本项Meta分析已经在PROSPERO网站登记，登记号：CRD42022335450。

1.2 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：根据体质量或BMI分组，并比较NOACs、阿司匹林和低分子肝素（对照）在不同亚组间有效性或安全性的研究，包括随机对照试验（ran‐domized controlled trial，RCT）和非 RCT研究。BMI分组：BMI 18.5～＜25 kg/m2为正常体质量，BMI 25～30 kg/m2为超重，BMI＞30 kg/m2为肥胖（其中BMI＞40 kg/m2为病态肥胖）。本研究的排除标准为：（1）年龄＜18岁、妊娠期、哺乳期患者；（2）重复文献；（3）全文无法获取的文献；（4）非英文文献；（5）无法进行数据提取或转换的文献。

1.3 结局指标

有效性结局指标包括：总VTE率、主要VTE及VTE相关死亡率、症状性VTE及全因死亡率。安全性结局指标包括：主要出血事件率、主要+临床相关非主要出血事件率、总出血事件率。

1.4 文献检索策略

计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane library，检索时间为建库起至2022年6月30日。关键词包括“total hip arthroplasty”“total knee arthroplasty”“novel oral anti‐coagulants（如 rivaroxaban、apixaban、dabigatran）”“aspi‐rin” “low-molecular weight heparin（ 如 enoxaparin）”“weight”“BMI”。此外，对将要纳入的文献在Web of Science进行二次检索，追溯相关的引文，以获取增加的文献。

1.5 文献筛选与资料提取

将数据库检索结果导入Endnote软件进行筛选，先由软件粗略筛除重复文献，再由2名研究人员独立进行文献题目和摘要的筛选，最后进行全文阅读决定最终纳入的文献。文献筛选结果若出现分歧由2名研究人员协商达成一致意见，或者由第3人裁定。资料提取包括：（1）纳入研究的基本信息，如发表年份、作者、发表期刊、研究设计等；（2）研究对象的基线特征、手术类型、干预措施；（3）偏倚风险评价过程所需关键内容；（4）所关注的结局指标报告的类型、判定方法及结果。若有必要，将通过邮件联系纳入原始文献的通信作者以获取无法直接提取但对本研究非常重要的数据。

1.6 纳入研究的质量评价

由2名研究人员独立进行评价，并交叉核对结果，若有分歧，通过协商或咨询第3人达成一致意见。采用Cochrane系统评价员手册推荐的最新版RCT偏倚风险评估工具RoB 2.0[12]评估RCT研究的质量，采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）[13]评估非RCT研究的质量。

1.7 统计学分析

使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。由于本次Meta分析所关注的结局指标均为二分类变量，故采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（95%CI），95%CI范围内不包含1认为差异具有统计学意义。采用χ2检验对纳入研究的异质性进行分析，并结合I2统计量判断异质性大小：若P＜0.05或I2＞50%提示纳入研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，否则采用固定效应模型。通过逐个剔除纳入数据合成的研究来进行敏感性分析，以评价Meta分析结果的稳定性并确定异质性来源。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入文献基本特征

本研究共检索到2 120篇相关文献，经逐层筛选，最终纳入6篇文献[14―19]，包括3 项系列RCT 汇总研究[14，16，19][Eriksson等[14]报 告 了 3项 RCT（RE-MODEL[20]、RENOVATE[21]、RE-NOVATEⅡ[22]）；Pineo 等[16]报告了 2 项RCT（ADVANCE-2[23]、ADVANCE-3[24]）；Turpie 等[19]报告了 4 项 RCT（RECORD1[25]、RECORD2[26]、RECORD3[27]、RECORD4）[28]]和3项非RCT研究[15，17―18]。缺失的数据从文献补充文件或早期的文章中收集[29]。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价结果

RCT研究的RoB 2.0工具评估结果显示，仅RECORD3为有一定风险，其余RCT研究均为低风险（图2）。非RCT研究的NOS评估结果显示，Krauss等[15]研究的NOS评分为8分，Rosencher等[17]研究为6分，Tang等[18]研究为6分。

图2 RCT研究偏倚风险评估结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 NOACs与依诺肝素在不同BMI亚组的有效性 2篇文献报道了不同BMI亚组下NOACs与依诺肝素的主要VTE及VTE相关死亡率[14，16]。Meta分析结果显示，在不同BMI亚组中，NOACs在降低主要VTE及VTE相关死亡率方面与依诺肝素比较，差异均无统计学意义：正常体质量[OR＝0.63，95%CI（0.26，1.51），P＝0.30]、超重[OR＝0.48，95%CI（0.22，1.04），P＝0.06]、肥胖[OR＝0.70，95%CI（0.40，1.25），P＝0.23]；不按BMI进行亚组分析时，Meta分析结果显示，NOACs可显著降低主要VTE及VTE相关死亡率[OR＝0.60，95%CI（0.43，0.83），P＝0.002]。结果见图3。

图3 NOACs与依诺肝素在不同BMI亚组的主要VTE及VTE相关死亡率的森林图

2.3.2 NOACs与依诺肝素在不同BMI亚组的安全性 3篇文献报道了不同BMI亚组下NOACs与依诺肝素的主要出血事件率、主要+临床相关非主要出血事件率[14，16，19]，其中 2 篇文献[14，16]报道了不同 BMI亚组下的主要出血事件率，3篇文献[14，16，19]报道了不同 BMI亚组下的主要+临床相关非主要出血事件率。Meta分析结果显示，在不同BMI亚组中，NOACs与依诺肝素的主要出血事件率、主要+临床相关非主要出血事件率比较，差异均无统计意义（P＞0.05）；不按BMI进行亚组分析时，Meta分析结果显示，NOACs与依诺肝素的主要出血事件率、主要+临床相关非主要出血事件率比较，差异仍无统计学意义（P＞0.05）（图略）。

2.3.3 NOACs及阿司匹林在正常/超重对比肥胖/病态肥胖患者中的有效性和安全性 6篇文献报道了正常/超重对比肥胖/病态肥胖患者的总VTE率[14―19]。Meta分析结果显示，接受NOACs治疗的肥胖/病态肥胖患者与正常/超重患者的总 VTE 率[OR＝1.28，95%CI（0.68，2.40），P＝0.45]、症状性VTE及全因死亡率[OR＝1.26，95%CI（0.81，1.95），P＝0.30]比较，差异均无统计学意义。与正常/超重患者（115/8 447）比较，肥胖/病态肥胖患者（68/5 036）的主要出血事件率更低，但差异无统计学意义[OR＝0.79，95%CI（0.58，1.08），P＝0.14]，结果见图4～图6；总出血事件率在2类人群中差异无统计学意义（P＞0.05）（图略）。

图4 正常/超重对比肥胖/病态肥胖患者的总VTE率森林图

图6 正常/超重对比肥胖/病态肥胖患者主要出血事件率森林图

图5 正常/超重对比肥胖/病态肥胖患者症状性VTE及全因死亡率森林图

2.4 敏感性分析

逐个剔除各结局指标下纳入数据合成的研究后，观察最终结果是否稳定。由于一些结局指标纳入数据合成的文献仅2篇，如主要VTE及VTE相关死亡率，故无法进行敏感性分析。值得一提的是，对于正常体质量的患者，达比加群酯有效性优于依诺肝素[OR＝0.48，95%CI（0.24，0.97），P＝0.04][14]。对于超重的患者，阿哌沙班的有效性优于依诺肝素[OR＝0.30，95%CI（0.14，0.67），P＝0.003][16]。其他结局指标敏感性分析结果未发生方向性改变，提示本研究所得结果稳定。

3 讨论

NOACs及阿司匹林被广泛用于髋膝关节置换术后VTE的预防。然而，体质量会影响非瓣膜性房颤患者服用DOACs的有效性及安全性，而对于接受髋膝关节置换术的患者，体质量对NOACs的影响尚存争议。本次Meta分析结果显示：（1）对于正常体质量、超重及肥胖患者，NOACs与依诺肝素相比，具有相近的有效性与安全性。（2）接受NOACs及阿司匹林的患者，肥胖/病态肥胖与正常/超重患者在总VTE率、症状性VTE及全因死亡率、主要出血事件发生率方面无显著差异。

国内外均有对比髋膝置换术后不同抗凝药物预防VTE有效性与安全性的Meta分析研究，在不考虑体质量分组情况下，NOACs的有效性与安全性不劣于甚至优于依诺肝素[30―31]。在本研究中，不按BMI进行亚组分析时，NOACs在主要VTE及VTE相关死亡率方面优于依诺肝素的[OR＝0.60，95%CI（0.43，0.83），P＝0.002]，而在不同体质量亚组内的优势却不显著。安全性方面，无论是否考虑体质量因素，NOACs的安全性均与依诺肝素相近。有部分研究发现，NOACs在极端体质量下治疗VTE的疗效优于非NOACs[32―33]。本研究的结果支持国际血栓与止血学会2021年更新的推荐——利伐沙班和阿哌沙班用于髋膝关节置换术后VTE一级预防时，不需要考虑体质量和BMI的影响[34]。

在本研究中，NOACs及阿司匹林在肥胖/病态肥胖和正常/超重患者中的有效性和安全性均相当。Aloi等[35]研究发现，NOACs治疗VTE时，病态肥胖患者并没有更高的VTE复发风险，与本研究的结果相似。相反，Halbur等[36]研究认为，基于体质量调整阿司匹林剂量可进一步减少关节置换术后的VTE发生率。值得一提的是，现有的数据提示利伐沙班相较于其他口服抗凝药物，根据体质量调整需求可能更少[37]。

本研究存在的局限性为：（1）纳入研究不完全是RCT。NOACs及阿司匹林在进行临床试验时，为了保证组间的可比性，由于体质量并非确切的影响因素，常常会进行平衡分配。所以少有RCT关注不同体质量分组间疗效的差异，这也是导致纳入文献或RCT较少的主要原因。（2）体质量分类不够详细，缺失了低体质量、病态肥胖亚组。局限于作者的知识范围，尚未找到有详细研究NOACs或阿司匹林在低体质量患者中应用的研究。根据可获得的资料，达比加群酯在BMI 35～40 kg/m2、BMI＞40 kg/m2亚组中也表现出与依诺肝素相当的有效性与安全性[14]。由于结局事件很少，阿司匹林的研究中BMI＞35 kg/m2的患者甚至无法满足充分的结局比较[18]。阿司匹林基于体质量与其他口服抗凝药物的比较也较少，最新的研究显示，针对病态肥胖患者，阿司匹林的有效性优于NOACs[38]。（3）纳入研究的药物包括NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯）和阿司匹林，研究结果无法外推至未纳入的其他NOACs如依度沙班。根据NOACs的有效性、安全性综合排名[39]，利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯可作为代表药物推荐用于预防VTE，所以本研究所覆盖的药物符合临床实际需要。

综上所述，体质量对NOACs及阿司匹林预防髋膝关节置换术后VTE有效性和安全性的影响并不显著。本研究支持超重、肥胖患者在髋膝关节置换术后接受NOACs或阿司匹林预防VTE。