静息态功能磁共振在躯体症状障碍患者诊断中的研究进展

温雪婷 强金伟

躯体症状障碍（somatic symptom disorder，SSD）是Briqueni首先研究发现的、以一种或多种躯体不适而无相对应器质性病变的综合症［1］，故SSD又称之为Briqueni综合征。其临床表现繁杂多样，可随时间变化，常规临床检查、实验室检查及影像学检查均未发现任何阳性异常。该病是最常见的精神疾病之一，研究显示在普通人群中发病率为5%～7%［2］。

SSD的病因及发病机制尚未明确，可能与遗传因素、人格基础、生理因素、心理因素、社会因素及家庭环境等诸多因素有关［3］。绝大多数患者初次就诊并非医院的心理科或精神科，而是神经内科、消化科或其他内科科室，有的甚至到外科实施剖腹探查，但很多患者在多个科室多次诊疗后，仍然不能找到确切的原因［4］。为防止误诊误治，减少医疗资源浪费，提高综合医院对躯体症状障碍的正确识别具有重要意义。

近几十年来，越来越多的研究表明，在精神疾病发作时，以及在有精神疾病风险的个体中，大脑会发生区域性和疾病特异性的变化，故以精神疾病的鉴别诊断、疾病严重程度和治疗结果为重点的大脑变化研究可能具有重要的临床意义。精神疾病患者大脑缺陷主要与大脑功能以及大体解剖的改变有关，但这些改变可能是细微的，常规的图像视觉检查不易发现，需要定量分析［5］。因此，开发和应用非侵入性定量手段来观察SSD患者大脑功能和结构的变化已成为当务之急，将有助于进一步了解精神疾病，并为精神疾病脑异常模式的客观定量测量的发展提供方向。

近年来，血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的研究不断增多。BOLD-fMRI分为任务态和静息态，任务态fMRI是在某种刺激或是执行特定认知任务的条件下，研究大脑的神经元活动情况；静息态fMRI（resting state fMRI，rsfMRI）是在静息状态下，获取脑组织血氧水平改变产生的磁共振信号改变，反映了生理状态下大脑的自发活动，可检测和反映特定脑区或全脑活动情况。rs-fMRI的分析方法主要包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、功能连接（functional connectivity，FC）、独立成分分析（independent component analysis，ICA）、图论分析法（graph theory analysis，GTA）等，上述方法稳定性高、重复性好、操作简单，目前已广泛应用于多种疾病的早期诊断及鉴别诊断。故本文主要就rs-fMRI目前常用的几种数据处理方法在SSD患者诊断方面的应用现状进行综述。

局部一致性

ReHo是一种基于数据模型的反映局部脑区功能活动的分析方法，该方法假设rs-f MRI时间序列在功能活跃和连接区域内是同步的，提示单个体素与相邻体素具有时间相似性，进而通过ReHo值的增高或降低反映患者自发神经活动的协调功能［6］。

多数研究集中于额叶、枕叶和扣带回皮质，也有少部分研究涉及岛叶、顶叶及角回。Li等［7］应用ReHo对11例初诊SSD患者进行研究，发现病例组右内侧前额叶皮质（MPFC）、前扣带皮质（ACC）、额上回的ReHo值明显增加，两侧枕中回、枕上回、右侧楔叶、左侧中央后回、小脑的ReHo值明显下降；右侧内侧前额叶皮质区域的ReHo值与SSD总持续时间呈正相关，说明区域脑活动异常的静息状态模式有助于对SSD机制的认识。Song等［8］发现SSD组左角回（AG）的ReHo值明显增加，并且ReHo值升高与艾森克人格问卷（EPQ）的神经质评分呈正相关，而AG是默认模式网络（DMN）中的与语言、数字处理、记忆提取和注意力等诸多过程有关的关键区域，提示DMN的异常区域神经活动可能在SSD病理生理过程中起关键作用。Ou等［9］的研究表明，SSD患者左侧内侧前额叶皮质/前扣带皮质（MPFC/ACC）基于一致性的区域同质性（coherence-based regional homogeneity，Cohe-ReHo）增加，而此值可用于区分患者与对照组，其敏感性和特异性分别为84.0%和85.7%，有利于SSD的诊断方面的发展。持续性躯体型疼痛障碍（persistent somatoform pain disorder，PSPD）作为躯体症状障碍的其中一种亚型，临床表现是各种持续性严重疼痛，具有强烈而突出的特点。Huang等［10］发现PSPD患者双侧初级躯体感觉皮质、小脑后、枕叶的ReHo值降低，而前额叶、DMN（包括内侧前额叶、右下顶叶、左额上回）的ReHo值升高。SSD患者的焦虑自评量表（SAS）分数与右额上回和左额上回的平均ReHo值呈显著正相关，而左侧额中回的平均ReHo值与视觉模拟量表（VAS）分数呈显著正相关，所以大脑特定区域的异常自发活动可能与PSPD患者常见的疼痛、记忆和情绪处理功能障碍有关。Zhao等［11］提出，前默认模式网络（aDMN）内的右侧颞上回和显著网络内的前扣带回皮质ReHo值减少，感觉运动网络内的双侧辅助运动区和aDMN内的左后扣带回皮质、内侧前额叶皮质ReHo值增加，说明PSPD患者在功能网络水平经历了大规模重组，这可能是PSPD发病的潜在机制。通过对PSPD的研究，更有助于我们了解SSD的神经机制，并提示ReHo指标可能可以作为SSD诊断的临床指标。

低频振荡振幅

既往研究发现大脑神经元自发性活动可产生低频振荡，且在BOLD-f MRI信号上具有高度同步性。ALFF是从能量角度在低频段、静息状态下反映每个体素自发活动水平的高低，间接反映大脑神经元自发放电的强弱变化，ALFF增高说明相应脑区兴奋性增高，减低则说明相应脑区活动下降［12］。Xu等［13］根据躯体症状将重度抑郁症（MDD）患者分为阴和阳两种表型。与健康对照组相比，MDD患者左侧下顶叶ALFF增加，左侧舌回ALFF降低。其中，阴型MDD患者的ALFF增加仅在左侧顶叶上回，而阳型MDD患者右侧额上回ALFF增加，并延伸至内侧（如右颞中回等）、角回以及左岛叶。阴阳理论是中医诊断及治疗疾病的基础。然而，缺乏潜在的生物学证据阻碍了它在现代西医中的应用。此研究利用ALFF探索阴阳类型的生物学意义，揭示了MDD患者阴、阳型静息状态脑激活的情况，有助于了解躯体症状背后的神经机制，有利于有针对性地改善治疗方法。

然而，ALFF对生理噪声也很敏感。Zang等［12］提出了比率低频振幅（fractional ALFF，f ALFF），即低频段（0.01～0.08 Hz）功率谱与全频段功率谱的比值。与ALFF相比较，f ALFF既可以更具体地测量低频振幅，更有效地反映特定脑区的自发神经活动和生理状态，还可以减低生理性噪声的影响，抑制脑池非特异性信号，检测大脑自发神经活动时具有高灵敏度和特异度的优势［14］。苏琴基等［15］的研究显示，SSD组fALFF增高脑区为位于DMN前部的双内侧前额叶（MPFC）上部，减弱脑区为位于DMN后部的左楔前叶（PCu），提示SSD患者DMN神经活动存在分离现象，进一步说明DMN与SSD的发病机制密切相关。

功能连接

近年来，大脑更多被作为一个内部相互联系的复杂整体而非孤立脑区或者单个形态学来研究［16］。目前，反映脑神经网络连接的fMRI新技术当以FC最具代表性。基于种子点的相关分析（seed-based correlation analysis）是静息态FC最常用的分析方法，即先选择一个或多个脑区作为感兴趣区（ROI），计算ROI之间或每个ROI和全脑其他脑区静息态时间序列的皮尔逊相关系数，该系数可以反映ROI与其他脑区FC的强弱，获得与ROI具有相关性的脑功能连接图。

研究发现，右颞下回和岛叶在SSD发病中扮演着重要角色。Pan等［17］比较了25例SSD患者与28名健康对照组，发现以右岛叶为种子点的全脑功能连接（GFC）降低，且患者右岛叶GFC值与汉密尔顿抑郁量表睡眠分量表和艾森克人格问卷lie分量表得分呈正相关，说明SSD患者以脑岛为中心的感觉运动网络脑区GFC异常，结合右侧岛叶和左侧枕上回的GFC值，其作为一种潜在生物标志物，从对照组中识别患者的灵敏度、特异度和准确度分别为88.0%、85.7%和86.8%。此外，他们发现，以右侧颞下回和左侧枕上回为种子点的GFC增加；苏琴基等［15］对26例SSD患者进行的f MRI扫描结果显示右颞下回的FC增强。以上研究说明右颞下回可能是躯体症状障碍病理生理机制中的重要脑区，从而为理解SSD FC的病理变化提供了新的视角。另外，Xu等［13］在研究MDD的躯体症状时，发现阳型组患者以下顶叶为中心的FC值增加，而阴型组患者FC下降，表明FC的应用可能有助于更好地分层异质性MDD患者。

也有研究将目光聚集于以DMN为主的脑网络系统。DMN是指大脑在静息状态下部分脑区仍然处于活跃状态，主要与情景记忆有关，是参与人们幻想、设想等过程的脑网络系统［18］。Franciotti等［19］发现，在DMN区域内部、DMN与显著性网络（salience network，SN）区域之间，帕金森伴躯体障碍组FC值低于健康对照组和帕金森组，提示SSD患者的静息状态网络存在功能失调的连接。Kim等［20］研究发现，感觉运动网络（SMN）、DMN和SN的FC值更高；三者之间以及SMN与背侧注意网络（DAN）间的FC也增加。基于SMN和DAN的分析结果，他们认为SSD的发生机制可能是，患者受到情绪的影响使其对感觉进行区别处理，导致患者对外部刺激的误解和无法调节。Li等［21］对25例首发、未用药的SSD患者进行了rs-fMRI，发现患者的皮质-边缘-小脑回路存在结构改变，部分影响该回路的连接性。故皮质-边缘-小脑回路在SSD神经生物学中的重要性可见一斑。目前的研究提示，SSD病理机制可能是广泛存在、共同作用的多个网络之内或之间的异常活动［17］。

伏隔核在奖赏回路中起着重要的作用，奖赏回路的异常区域活动已在包括SSD在内的各种精神疾病中得到报道。然而，关于SSD中伏隔核连通性的研究却很少。Ou等［22］以双侧为种子点对25例首发、未服药的SSD患者和28例健康对照组的伏隔核连通性进行分析，结果显示，SSD患者大脑与奖赏回路额叶区的伏隔核连接增强。因此，本研究强调了奖赏回路在SSD神经病理学中的重要性，而左侧伏隔核和右侧额叶直回之间连通性的增加可以作为一个潜在的标记物来区分SSD患者和健康对照组。

其 他

ICA也是一种rs-fMRI分析方法，但ICA中输出成分的无序性、成分个数的不可预知性及算法受初始值影响的随机性给SSD的实际应用带来困难［23］。种子相关分析可高效计算选定脑区和其他脑区之间的成对的相关性，但是未将网络连接组作为一个整体考虑。然而，GTA将大脑简化成节点与边，使大脑成为一个整体网络框架，通过计算全脑网络的拓扑学指标可发现不同脑区之间出现的异常连接。GTA作为研究大脑复杂网络的重要手段，近年来已广泛应用于中枢神经系统各种疾病，如癫痫、阿尔茨海默病、精神分裂症等。功能连接强度（functional connectivity strength，FCS）作为一种GTA分析方法，测量的是特定脑区内全部功能网络连接组的相关性。有研究发现［15］，右颞下回FCS增强可能参与躯体化障碍的病理生理机制。但目前关于GTA在SSD的研究较少，需要大样本量研究来探讨SSD患者潜在功能网络脑活动变化及其与临床特征的关系，为更好地理解SSD发病的中枢机制及病理生理机制提供有价值的影像学依据。

综上所述，rs-f MRI作为一种非侵入性手段，而非常规的图像视觉检查，可以检测和反映特定脑区或全脑的活动情况，为SSD提供一种可供选择的检查手段，使诊断趋于精准、客观。过去认为SSD属于功能性疾病，近年来，相关脑结构和功能改变的诸多神经成像研究提示，SSD患者存在包括岛叶、颞叶、顶叶、扣带回、脑网络系统等各个区域异常活动的特定改变。SSD不是一种孤立脑区异常活动的疾病，而是一种涉及多个脑网络损伤的慢性精神障碍。应用fMRI研究SSD的文献报道逐年增多，为SSD潜在机制提供了相关证据，但这还不足以提供诊断的基础，其病理生理机制仍不清楚。目前，大量的文献集中于其亚分类疾病，对SSD的研究多聚焦于疼痛症状，而关于转化和疲劳症状的研究还有待深入［24］。受制于当前的软硬件水平，SSD的研究尚存诸多不足，比如目前在综合类医院的诊断识别率仍然较低，现有研究的样本量均较小，研究的亚型偏向性，各研究纳入与排除标准不尽一致等等，诸如此类问题导致各项研究的结果仍具有较大的差异性。随着科技的进步，人们对于这类疾病细微器质性改变的研究将会更加深入。未来，f MRI在SSD的诊断、分级、分期、疗效评估、监测方面的价值仍然是一个值得研究的方向。