黄芪治疗系统性红斑狼疮的研究进展

张贤彬,廖 垚,殷 贝,时倩琳,李佑生

（1.暨南大学,广东 广州 510000；2.广州中医药大学第二附属医院,广东 广州 510000；3.广东省深圳市人民医院/暨南大学第二临床医学院/南方科技大学第一附属医院,广东 深圳518020）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种发病原因复杂,以自身多系统多脏器受累、反复发作、体内存在大量自身抗体为主要临床特点的自身免疫性疾病。目前临床以肾上腺皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂及生物制剂治疗为主[1]。近年来,随着对该病发病机制的深入了解及临床水平的提高,在治疗SLE中是否合理运用中药黄芪进行治疗存在争议。故本文综述近年来应用黄芪治疗SLE的研究进展,以期为临床运用黄芪治疗SLE提供参考。

1 SLE的中医病因病机

SLE的病因病机复杂,与古籍记载的“阴阳毒”“周痹”“日晒疮”“鬼脸疮”“蝴蝶斑”相似。《金匮要略》曰:“阳毒之为病,面赤斑斑如锦纹,咽喉痛,唾脓血,五日可治,七日不可治,升麻鳖甲汤主之。”“阴毒之为病,面目青,身痛如被杖,咽喉痛。五日可治,七日不可治,升麻鳖甲汤去雄黄、蜀椒主之。”该病为内因与外因共同致病,先天禀赋不足是发病基础。《素问·阴阳应象大论》曰:“夫精者,身之本也。”肾藏精,肾精是先天的物质基础,肾精匮乏,加之脾胃虚弱,后天乏源,久病脾虚及肾,后天不能充养先天,阴阳失调而发病。邵杰[2]认为,肾阴亏虚是SLE发病的根本原因,是该病的内因。王夜等[3]认为,先天禀赋不足是SLE发病的重要因素。《素问·痹论》曰:“五脏皆有合,病久而不去者,内舍于其合也。故骨痹不已,复感于邪,内舍于肾。筋痹不已,复感于邪,内舍于肝。脉痹不已,复感于邪,内舍于心。肌痹不已,复感于邪,内舍于脾。皮痹不已,复感于邪,内舍于肺。”《临证指南医案》对周痹的病情作了具体的描述:“风湿相搏,一身尽痛……外寒里热,痛极发厥,此属周痹。”“风湿客邪,留于经络,上下四肢流走而痛,邪行触犯,不拘一处,古称周痹。”根据这些医籍的记载,SLE外因为风、寒、湿三气侵袭机体,病机为人体正气不足,不能周循及温煦分肉,痹阻气血经脉,累及全身肌肉、关节、皮肤而发病。总之,该病属本虚标实之证,先天禀赋不足、脾肾气血亏虚为本[4],在外邪侵袭、情志失调等外因作用下,脏腑受损、阴阳失调,导致痰、瘀、毒等病理产物产生,此为标实。由此可见,SLE病因病机复杂,治疗时辨证准确方可用药。

2 黄芪治疗SLE的历史源流

SLE归属于中医“痹证”范畴,因其损伤脏器部位的不同又可称为“肾痹”“心痹”“肺痹”“肝痹”等。《金匮要略》载:“血痹阴阳俱微、寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之。”此方为益气温阳通痹的代表方,方中黄芪益气固表。《千金翼方》中记载的八风十二痹散中,运用黄芪治疗“风痹呕逆,不能饮食者,心痹也；咳满腹痛,气逆唾涕白者,脾痹也；津液唾血腥臭者,肝痹也；阴痿下湿者,痿痹也；腹中雷鸣,食不消,食即气满,小便数起,胃痹也；两膝寒,不能行者,湿痹也；手不能举,肿痛而逆,骨痹也；烦满短气,涕唾青黑,肾痹也。并悉主之”。《济生方》提出:“皆因体虚,腠理空疏,受风寒湿气而成痹也。”使用黄芪汤治疗风湿痹。《医学入门》指出《金匮要略》里的黄芪建中汤宜治“男妇诸虚不足……腰痛骨酸,行步喘乏”。《医宗金鉴》提出用补中益气汤加红花、黄柏组成的黄芪益气汤主治气虚皮痹、皮肤不知痒与痛。《医学心悟》中的蠲痹汤使用黄芪补气而实卫,主治因风寒湿之气而成痹者。综上所述,黄芪治疗SLE在中医古籍中有较丰富的记载。

3 黄芪的药理作用

黄芪具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托毒排脓、养血生肌功效。胡妮娜等[5]总结其主要的化学成分有黄芪多糖、皂苷、黄酮类等,具有抗肿瘤、提高免疫功能、保护肺功能等药理作用。SLE是一种致病性自身免疫抗体和免疫复合物形成并介导器官组织损害的自身免疫病,其发病机制目前认为是外来抗原引起的人体B细胞活化,B细胞通过交叉反应与模拟自身组织或成分的外来抗原相结合,并把抗原提呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞产生大量不同类型的自身抗体,造成机体损伤[6]。赵连根等[7-8]通过促机体防御功能降低的恢复实验、对大鼠中性粒细胞吞噬作用的影响及溶血性空斑（PFC）试验,比较几类补益中药对机体防御功能的作用,结果显示,将免疫指标的作用综合来看,最强者为黄芪。黄芪治疗SLE的主要作用机制体现在以下3个方面。①作用于免疫器官,增强器官质量,提高脏器指数。高旭等[9]通过实验研究发现,黄芪可增加正常小鼠的胸腺和脾脏重量,同时可增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率,提高吞噬指数,且大剂量组的作用明显强于小剂量组。另有研究证明,黄芪多糖可减少血管内皮生长因子与表皮生长因子受体以改善免疫器官功能[10]。②黄芪可调节免疫细胞发挥免疫调节作用。李伟等[11]研究显示,在应用黄芪后,狼疮肾炎患者体内的免疫球蛋白E、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A及免疫球蛋白G水平显著上升,同时黄芪还可显著抑制细菌引起的病变,强化对病毒的干扰能力。另有研究发现,应用黄芪多糖可促进红细胞免疫、树突细胞分化成型,增强B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖分化的能力,提高浆细胞分泌,增加血清抗体浓度,调节T淋巴细胞亚群平衡[12]。③黄芪可调节机体的细胞因子发挥免疫调节作用。翁玲等[13]研究发现,正常及化疗后的小鼠注射黄芪多糖粉针剂后,可有效促进小鼠免疫系统功能恢复,增强小鼠分泌细胞因子的能力,同时增进自然杀伤细胞的杀伤力。肖顺汉等[14]探讨黄芪对荷瘤小鼠生长及细胞因子水平的影响,将注射黄芪多糖分别注射于正常及荷瘤小鼠体内,结果显示,荷瘤小鼠腺体内白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-12（IL-12）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均高于模型组（P＜0.05）,表明黄芪多糖可通过提高细胞因子水平进而提高免疫功能。另有研究表明,黄芪多糖可通过促进细胞中脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白质的合成,调节免疫相关基因的表达,发挥免疫调节作用[15]。综上所述,黄芪可通过调节免疫器官、免疫细胞、细胞因子及免疫相关基因的表达达到增强机体免疫功能的作用,以维持机体免疫环境的稳定。

4 黄芪治疗SLE的临床研究

4.1 黄芪治疗SLE有效的临床报道 SLE成因复杂,其中医辨证分型亦不明确。本文参考范永升教授提出的SLE的辨证分型[16],从风湿痹证、阴虚内热证、脾肾阳虚证、热毒炽盛证及气血亏虚证综述黄芪治疗SLE的临床报道。①风湿痹证。以关节疼痛、手足不温、雷诺氏现象为主要症状,常可归为中医“痹证”范畴。时水治[17]提出,该证当以益气温经、祛风除湿通络为法,自拟六藤汤加减治疗,方中黄芪益气扶正,若伴有气虚重者,可重用黄芪并加党参片以加强其扶正补气之效。②阴虚内热证。此证患者多因素体阴虚兼受外邪伤阳而发病,体内阴虚生内热,临床常出现低热、脱发等症状。王萍等[18]研究发现,使用张志礼教授的养阴益气解毒方治疗SLE阴虚内热证3个月后,可明显改善患者的临床症状,提高其生活质量。③脾肾阳虚证。此证多见于长期应用激素的患者,激素为外源性“纯阳”之品,阴损及阳,脾阳虚衰则土不利水,肾虚水无以化则妄行。临床多以四肢浮肿为主要症状,伴大量蛋白尿。杨小静等[19]运用健脾滋肾法（处方:黄芪15 g,熟地黄、山药、白术、茯苓各10 g,甘草片6 g）治疗SLE脾肾两虚证,治疗3个月后其有效率（88%）高于西药组（72%）,并且中医证候、疾病活动度等均较西药组改善更明显。李玲[20]运用黄芪二仙汤治疗脾肾阳虚型SLE发现,治疗3个月后其疾病有效率和中医证候有效率均高于对照组,且疾病活动度的改善情况优于对照组。孙海燕等[21]发现运用白芍、黄芪等益气养血健脾补肾药治疗SLE时具有一定疗效,且不良反应低。张志礼等[22-23]常用狼疮合剂中的主要成分为黄芪,将该药用于治疗SLE脾肾阳虚证患者,中西医结合的治疗有效率达95.8%,且中医组较西药组疗效更好。④热毒炽盛证。该证型多为狼疮活动期患者,临床表现以红斑皮疹、高热多见,治疗以清热解毒、凉血透营药物为主。李元熹[24]认为,SLE属于本虚标实之证,即使在疾病的活动期也应稍扶正气,于方中使用黄芪可起到补益正气的作用。⑤气血亏虚证。该证多见于久病患者,多为激素维持治疗期患者,同时也可见于素体气血虚弱兼外邪入体而发病的初期患者。临床表现为面色苍白无华、倦怠无力,同时可见白细胞、血红蛋白、血小板计数减少。苏励等[25]研究发现,使用大剂量黄芪注射液合并环磷酰胺治疗气虚型狼疮性肾炎,在降低感染发生率、减少尿蛋白及改善免疫功能等方面均优于单用环磷酰胺治疗。宋绍亮[26]在探讨甘温理论治疗SLE的研究中提出黄芪建中汤可固护胃气,使胃气盛、谷气生、营血充,精血互生则阴平阳秘,精神乃至。

4.2 运用黄芪治疗SLE出现的问题 黄芪治疗SLE有较好的疗效,临床医师将其广泛用于治疗SLE,但也出现了一定的不良反应。杨虎天等[27]提出,虽然应用黄芪、人参等温补之品可补益正气,但有部分SLE患者的病情非但未改善,反而出现加重的现象,部分患者的免疫功能检查显示免疫球蛋白升高,免疫荧光抗核抗体（FANA）、抗双链DNA（抗ds-DNA）抗体转为阳性,免疫复合物增加等,提出了使用温补药治疗SLE要持谨慎态度。苏励等[25]研究发现,气虚证夹杂湿热的SLE患者使用大剂量黄芪注射液后出现口腔溃疡的症状,其提出部分非气血虚或气血虚夹实的患者不宜使用大剂量黄芪注射液或待实证去除后再使用。沈丕安[28]研究发现,使用黄芪可能加重痹证患者的病情,不建议在常规治疗中使用,并且提出SLE风湿痹证患者不应使用黄芪。《临证指南医案》指出:“既知风寒湿为痹,则尽属外邪可知,而用人参及温补之药者,十居二七,恐有留邪之患。”可见,早在百年前就有医家提出,对痹证引起的关节痛是否可以使用温补药物已经做出了否定,理由是“恐有留邪之患”,因此临床上需谨慎使用温补药物。张鸣鹤提出SLE即使在慢性缓解期热毒消退之时仍有伏邪居里的情况,不恰当使用补益类中药会使热邪被激发而引起急性发作[29]。李倩倩等[30]认为,SLE急性期使用黄芪,其活性成分在参与免疫的过程中可提高Th/Ts比值、激活多种抗体,并且能够增强B细胞的活性,从而抵消糖皮质激素和免疫抑制剂对病情的控制作用,在SLE慢性期使用也会加重患者自身免疫功能紊乱产生和诱发急性发作的风险。

5 小结

SLE是以B淋巴细胞异常活化及自身免疫性B细胞清除障碍引起的自身免疫性疾病[31]。中医认为,该病多由先天禀赋不足,复感外邪所致,属本虚标实之证。本虚为气血亏虚、肝肾亏虚,标实属风、寒、湿、热之邪侵袭。何任[32]提出:“无虚者应急祛其邪,恐留邪而生变；多虚者应急培其元,恐临期则无济于事。”SLE活动期患者主要辨为热毒炽盛证或风湿痹证,因邪正斗争剧烈,此期当急则治其标,临床用大剂量激素冲击疗法兼免疫抑制剂稳定患者病情,中医方面多以清热解毒通痹类中药以清热凉血,不可使用黄芪补益气血,否则“恐有留邪之患”。SLE缓解期和疾病后期,患者体内邪气已祛,又因大量激素及免疫抑制剂的治疗,机体属于正虚状态,只要辨证准确,可适当加用黄芪补益正气。但因SLE治疗是通过调节和降低相对亢进的免疫病理状态为主要落脚点,辨病与辨证相结合,结合前述报道的不良反应,黄芪有增加疾病活动的风险,建议使用其他补益类中药以达到补益气血的效果。