黄连解毒汤基于MAPK通路治疗胰岛素抵抗所致非酒精性脂肪性肝病的研究进展

孙亚雄,刘 洁

（1.天津中医药大学,天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院,天津 300250）

随着人们生活水平的提高,以及不健康的生活方式及服用药物等因素的影响,非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病率在全球呈日益上升的趋势。全球普通成人NAFLD患病率为6.3%～45.0%,且我国NAFLD患病率处于较高水平（＞25%）[1]。该病对人体的损害不仅局限于肝脏,还能影响心脑血管等,且NAFLD本身即为2型糖尿病和心血管疾病等的独立危险因素,所以探寻治疗NAFLD的有效方法尤为迫切和重要。黄连解毒汤由黄连、黄柏、黄芩、栀子组成,研究表明,该方对胰岛素抵抗（IR）所致NAFLD有明显的治疗作用[2-4]。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路与NAFLD的发生发展密切相关。本文对黄连解毒汤方及其组方中的各味药物基于MAPK通路治疗IR所致NAFLD中的最新研究进行综述,以期为中医药治疗NAFLD提供新的思路。

1 NAFLD发病机制

1.1 NAFLD的西医发病机制 NAFLD是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征[5]。目前关于NAFLD的发病机制比较公认的是经典的“二次打击”学说,第1次打击主要是IR和脂质的代谢紊乱导致过多的脂质沉积于肝脏,第2次打击主要是存储过量脂质的肝脏细胞发生氧化应激、脂质过氧化和炎性反应等导致肝细胞变性和坏死。其中IR是NAFLD发病的重要因素,作为NAFLD的发病基础,是疾病发生发展过程中的始动和中心环节,贯穿于“二次打击”学说[6]。

1.2 NAFLD的中医认识 中医并无非酒精性脂肪性肝病这一病名。根据其临床症状和发病特点,许多医家将该病归属于“胁痛”“积聚”“痞证”“肝胀”“肥气”等范畴[7]。也有医家根据《难经》的论述将其称为“肝积”,但现有的治疗NAFLD的中医和中西医专家共识均将“肝癖”作为NAFLD的中医病名,众多学者也认为将其称为“肝癖”能更好地概括该病病位、病性及病机特点[8]。该病主要由过食厚味、情志所伤、久病体虚等因素所致,病位主要在肝,涉及脾、肾；病机主要为情志抑郁或怒气伤肝等,致肝失条达和肝失疏泄,气机郁滞,久病耗伤气血,或素体虚弱、劳欲过度,致使脾肾亏虚。气为血之帅,气滞日久则血行不畅致瘀；脾肾亏虚,水液内停而成湿浊、痰湿；气滞、瘀血、痰湿日久化火,最终导致痰、湿、浊、瘀、热等病理因素相互纠结,损伤肝脏[9]。

2 MAPK信号通路与NAFLD的关系

MAPK是一种广泛分布于哺乳动物真核细胞胞浆的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其家族成员主要由3条信号转导通路组成,即p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）通路。

在MAPK通路的上游,Toll样受体4（TLR4）在各种肝脏细胞内表达,广泛参与与NAFLD形成相关的IR、氧化应激、炎性反应等过程[10]。TLR4可通过髓样分化因子88（My D88）依赖途径磷酸化 MAPK通路[11],激活ERK、p38MAPK、JNK 3条通路。另外,过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）主要在脂肪组织表达,PPARγ的激活可促进葡萄糖被细胞摄取,减轻IR[12],同时抑制 MAPK 及 ERK、p38 MAPK、JNK通路的活化[13]。

p38MAPK在IR状态下可影响胰岛素受体底物1/2（IRS-1/2）的表达,从而影响胰岛素功能。杨香香等[14]研究表明,脂肪组织内水甘油通道蛋白7（AQP7）的表达可促进脂肪组织的甘油入血代谢,从而减轻脂质进入肝脏形成脂质堆积,而p38MAPK的激活可抑制AQP7的表达,从而导致NAFLD的发生。JNK作为IR上游的关键调控因子,可直接干预IRS-1/2的表达[15]。研究表明,JNK1是导致IR的主要因素[16],JNK通路活化后可导致胰岛素受体307位点的丝氨酸磷酸化,通过干扰酪氨酸的磷酸化影响胰岛素信号的传导[17],最终导致IR及NAFLD的形成。研究表明,随着ERK 1/2磷酸化水平的增加,其下游通路的固醇调控元件结合蛋白-1（SREBP-1C）的表达水平上调,SREBP-1C主要在肝脏和脂肪细胞中表达,其表达水平的上升会导致脂肪酸合酶（FAS）的表达增加,从而使脂肪酸（FA）的合成增加[18],FA可抑制胰岛素受体（IRS）-1的表达水平,从而引起胰岛素抵抗。

3 黄连解毒汤通过MAPK治疗NAFLD

3.1 黄连解毒汤方 黄连解毒汤由黄连、黄柏、栀子和黄芩组成,有调节血脂和改善炎症水平等保护肝脏的作用[2]。基于网络药理学分析黄连解毒汤的作用靶点及涉及通路,结果显示,MAPK8即JNK1,是出现最频繁的作用靶点[19],可见该方可通过调节JNK1起到改善IR和炎性反应的作用。此外,杨小玉等[20]研究发现,黄连解毒汤具有明显改善IR大鼠IR、内质网应激及氧化应激水平的作用,相比于模型组大鼠,黄连解毒汤治疗组大鼠空腹胰岛素水平（Fins）、空腹血糖（FBG）水平降低,血清及肝脏中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及胰岛素敏感性（ISI）明显升高,但p-c-Jun/JNK水平明显降低,表明该方可能通过抑制JNK通路改善IR、氧化应激及内质网应激。

3.2 黄连解毒汤组方单味中药通过MAPK治疗NAFLD

（1）黄连、黄柏 研究表明,小檗碱（黄连素）是治疗NAFLD的主要成分之一[21],黄连、黄柏均含有这一成分。小檗碱具有改善IR、抗氧化、降血脂和保肝等作用[22-23]。李媛媛等[24]研究发现,小檗碱对高脂饮食喂养的NAFLD小鼠有明显的治疗作用,相比于模型组小鼠,小檗碱治疗组血清三酰甘油、血清总胆固醇及丙二醛水平明显降低,而血清SOD活力明显升高,且小鼠体内p-p38MAPK、p-STAT3蛋白水平明显下调,说明小檗碱对NAFLD小鼠的治疗作用可能是通过抑制p38 MAPK/STAT3通路发挥治疗作用的。

（2）栀子 研究表明,栀子的提取物栀子苷能激活PPARγ[25],进而抑制其下游的MAPK通路的表达,从而改善IR。研究发现,栀子苷能抑制p38MAPK、ERK1/2和JNK通路的磷酸化[26],从而起到改善IR及治疗NAFLD的作用。

（3）黄芩 黄芩苷作为黄芩的提取物,可抑制TLR4通路的表达,进而抑制其下游的MAPK通路,从而降低MAPK的过表达,起到改善IR和治疗NAFLD的作用[27]。此外,黄芩苷能抑制JNK激活,改善高脂高胆固醇饮食诱导的NAFLD大鼠肝脏的炎症水平[28],而JNK通路的过度表达是导致IR及NAFLD的重要因素。

4 展望

依据上文所述可以得出,IR是NAFLD的主要致病因素,在IR的形成过程中,MAPK通路又具有非常重要的地位,此外MAPK通路还参与NAFLD形成过程中的炎性反应等过程,所以MAPK通路可作为治疗IR导致NAFLD的关键通路。目前,西医治疗NAFLD以药物巩固和改善为主,缺乏作用靶点明确的药物,在疗效上也难以达到满意的效果,而中药在这方面有巨大的潜能,不仅能通过辨证论治综合考虑,还能根据药物的成分作用于关键靶点。本文中的黄连解毒汤及其组方中的单味药物均能作用于MAPK通路而改善IR,起到治疗NAFLD的作用。随着科学水平的不断发展,中药的分子通路水平的研究将更加深入,为临床治疗NAFLD及其他疾病提供新的研究方向和思路,也更有利于将中医药学推向更广的舞台。