从痰浊血瘀理论探讨冠心病的发病机制

常艳宾，张丽丽，李 雁

(黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036)

随着人们生活水平逐渐提高，高血压、高血脂、高尿酸、高血糖、肥胖等病症发病率逐渐增高，增加了心脑血管病的发病风险，而此病症多见于中医痰湿体质类型[1]。冠心病作为临床最常见心血管疾病，发病率呈逐年上升趋势，是危害人们身体健康及生命的第一杀手。冠心病病因病机极为复杂，涉及多方面因素，痰浊为其主要证候要素之一，现代研究发现冠心病中医证型多见于痰浊内阻证及痰瘀互结证[2]。目前冠心病中痰浊血瘀证发病率高，病变程度严重，越来越受到重视。本文从痰浊血瘀理论结合现代医学研究探讨冠心病的发病机制，为基于痰瘀论治冠心病的中医临床治疗提供理论基础。

1 痰浊血瘀的理论沿革

1.1痰浊证 痰浊是人体水液代谢失调的病理产物，主要是体内津液凝炼化浊而成。痰浊证始见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证治》篇，称之为痰饮。南宋杨士瀛《仁斋直指方论》中提出“稠浊者为痰，清稀者为饮”。金代医家张从正在《儒门事亲》创立了痰蒙心窍的理论；元代医家朱丹溪在《金匮钩玄》中提出“百病中皆有兼痰者”“湿热生痰”“怪病多属痰”等论点。张介宾在《景岳全书》中提出“痰之化在脾，痰之本在肾，木郁制土，火盛克金，火邪炎上皆生痰”，“治痰之法必须识痰为标证，治痰知治本，则痰无不清者”。

1.2血瘀证 血瘀证是指瘀血内阻，以疼痛、肿块、出血、舌紫、脉涩等为主要表现的证候。血瘀证始出于《黄帝内经》，《素问·调经论》云“孙络外溢，则有留血”，“寒独留，则血凝泣，凝则脉不通”,强调因寒致瘀；《素问·痹论》云“心痹者，脉不通”，血液瘀滞，脉涩不利而致痹证。张仲景首次将瘀血作为一种独立病证在《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治》中进行详尽论述，并总结瘀血证的辨证论治规律，对活血化瘀法做了进一步发展，创立了众多治疗瘀血证的方剂。清代医家叶天士倡导“病久入络”“久病血瘀”学说，提出辛润通络、辛温通络、清络选通、降气通络、搜剔通络等大法治疗络脉瘀滞证。清代王清任的《医林改错》和唐容川的《血证论》分别详细论述了血瘀证的形成，发展了瘀血学说，并创立了众多方药，为活血化瘀法之大成。

2 痰浊与血瘀的关系

痰浊是人体水液代谢异常的病理产物，瘀血是人体血液运行不畅的病理产物。两者源同而流异，都是人体血运失常的病理反映[3]。痰浊和血瘀既是病理产物，亦可为致病因素。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“痰挟瘀血遂成窠囊。”唐容川《血证论》亦说：“血积既久，也能化为痰水。”

“脾主运化水液”“脾主运化水谷”，津血同源，由水谷精微所化生，均由脾所主。脾主运化功能失常，体内水液代谢失于调节，停聚凝结而成痰、饮、湿等，进一步化浊而成瘀。津凝聚而为痰，血液留滞而成瘀，痰可致瘀，痰常夹瘀。国医大师邓铁涛认为[4]，饮食失调，脾胃损伤，运化失司，导致湿浊内生，湿浊久聚生痰，痰浊阻滞气机，脉络不通，气血运行不畅，致使血瘀。因此，邓老提出血瘀的早期阶段为痰浊，痰浊进一步发展为血瘀，终致痰瘀互结。

3 痰浊血瘀与冠心病

3.1痰浊证与冠心病 《素问·至真要大论》曰“民病饮积心痛”，说明了痰饮是冠心病的发病因素。冠心病病机主要为本虚标实，以气虚证为前提，因气虚日久，无力行血、行津，日久积聚化痰，致痰浊闭阻，形成痰浊证[5]。唐宋时期从痰论治的方剂颇多，如《太平圣惠方》中“胸痹疼痛痰逆心膈不利方”。清代沈金鳌著《杂病源流犀烛》云：“痰饮积于心包，其自病心。”进一步强调了从痰论治。

3.2血瘀证与冠心病 随着对冠心病的进一步研究，认识到其主要病机是心血瘀阻。气血运行不畅， 瘀血内生，瘀阻脉道，致使胸阳闭阻，气机不畅，心脉挛急或闭塞而发胸痹。血瘀证是冠心病最常见的证型之一，因此，客观化研究冠心病血瘀证，发挥中医药防治冠心病的优势具有重要的临床意义[6]。清代王清任《医林改错》创立血府逐瘀汤等活血化瘀法治疗冠心病血瘀证。

3.3痰瘀交阻与冠心病 痰瘀学说肇始于《内经》，《灵枢·痈疽》及《灵枢·百病始生》在生理上及在病理上对痰浊与瘀血的相关性进行了阐述。《症因脉治》云“胸痹之因……痰凝血滞……”。说明痰浊血瘀为冠心病发病的重要因素。东汉末年张仲景治疗胸痹心痛运用瓜蒌薤白白酒汤，开创了冠心病从痰瘀论治之先河。曹仁伯在《继志堂医案·痹气门》中亦提出胸痹为痰瘀为病，采用了痰瘀同治法。

4 痰浊血瘀与冠心病发病机制的关系

4.1痰浊血瘀与血脂异常 冠心病发生发展的主要致病因素之一就是脂质代谢紊乱。在中医学中血脂属“膏脂”范畴，血脂异常的表现记载于中医古籍“痰饮”“痰浊”“瘀血”等病症中。痰浊是冠心病心绞痛重要的证候因素，而痰浊致病多与血瘀相互兼杂。痰瘀两者是动脉粥样硬化形成过程中的关键所在[7]。目前认为：高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及载脂蛋白A(apoA)水平与冠心病发生呈负相关，三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apoB)与冠心病发生呈正相关[8]。黄召谊等[9]研究发现，冠心病痰浊证及血淤证患者TG、TC以及LDL-C水平均明显高于健康者，HDL-C及apoA/apoB水平明显低于健康者。痰浊证患者TC、TG、LDL-C水平较血瘀证患者显著升高，而HDL-C、apoA/apoB水平明显下降，说明痰浊证患者脂质代谢紊乱更加明显。

4.2痰浊血瘀与炎症反应 痰瘀互结是慢性低度炎症的基本病理特征，动脉粥样硬化的发生、发展是一种慢性炎症反应参与的过程，而痰瘀互结可导致血管内皮损伤，是炎症发生发展的始动因素和病理产物，炎症还可增加斑块的不稳定性，与动脉粥样硬化形成密切相关[10-11]。炎症细胞因子C反应蛋白(CRP)被认为是心血管危险评估的“金标准”，Rodondi等[12]研究表明白细胞介素-6(IL-6)在预测冠心病事件方面优于传统危险因素，提高了预测精度。洪永敦等[13]研究发现冠心病血瘀证、痰热证患者的CRP、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平明显升高，证明CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子可作为冠心病血瘀证和痰浊证诊断的参考指标。有研究表明，高水平同型半胱氨酸(Hcy)相对于低水平Hcy，会明显增加冠心病及心血管疾病的病死率，说明Hcy水平增高是冠心病的独立危险因素[14]。刘晨晗等[15]通过Meta分析血浆Hcy与冠心病痰浊血瘀证候相关性研究，结果显示冠心病痰浊证和血瘀证与高水平Hcy有密切相关性。

4.3痰浊血瘀与血管内皮功能 冠心病痰浊阻于脉道，气血运行不畅，脉内血液黏度增大，聚结成块，痰瘀互结而生。血管内皮功能障碍是冠心病发生的初始事件、最重要的始动环节，血管内皮细胞产生和分泌的血管活性物质失衡会导致内皮依赖性舒张功能损伤，促使动脉粥样硬化、冠心病等的发生[16-18]。血小板衍生因子过量表达致使内皮细胞损伤是引起冠状动脉粥样硬化的中介和关键[19]，而痰瘀黏滞壅塞脉道与冠心病血管内的血液处于高度黏稠聚集状态相似。有研究发现痰浊证和血瘀证冠心病患者中，血管活性物质一氧化氮(NO)水平明显降低，而血管活性物质内皮素(ET)水平显著升高，而尤以痰浊证内皮功能受损为重，表明血清NO及血浆ET可作为中医辨证分型的参考指标[20-21]。

5 痰浊血瘀在分子生物学水平的体现

中医理论讲究整体思维，应用现代生物学技术从整体角度反映中医证候的规律，与中医的“有诸内必形于诸外”不谋而合，与中医的整体观及辨证观有相似之处。因此，可利用现代生物学技术从微观生物学角度认识中医不同证型之间的差异。依据蛋白质组学、基因组学及代谢组学的现代生物学技术思维研究冠心病痰浊证、血瘀证，进而揭示冠心病的发病机制。

5.1冠心病痰浊血瘀证的基因组学研究 近年来，大量关于冠心病调查及研究显示，冠心病发病与遗传因素密切相关[22-23]。现代医学研究表明脂质代谢紊乱与痰浊密切相关。最新研究发现，miRNA参与了调控三酰甘油和胆固醇的代谢以及脂肪酸氧化等作用，日益受到研究者的关注。如：miR-33、miR-122、miR-125a-5p等多种miRNA均参与了胆固醇的代谢。miR-33可调控细胞内胆固醇平衡，通过参与胆固醇逆向转运(Reverse cholesterol transport，RCT)发挥抗冠心病的作用[24]。miR-122具有抑制胆固醇向胆汁酸的转化，最终使血浆胆固醇升高[25]。miR-125在oxLDL刺激的巨噬细胞中可以使炎症细胞因子分泌减少，调节脂质的摄取[26]。血瘀证的症状和体征在微观层次表现为基因网络紊乱而产生异常的蛋白质，将基因组学引入血瘀证的研究中，为揭示血瘀证的发生机制提供了新的方向。郑景辉等[27]应用PCR-RFLP方法研究分析发现冠心病血瘀证的家族易感性与IL-8-251A/T SNP AT基因型有关。冠心病患者血瘀证IL-6基因启动子甲基化水平高于非血瘀证，一定程度反映了血瘀证本质，可作为冠心病血瘀证微观辨证的客观依据[28-29]。王莹威等[30]建立冠心病痰浊血瘀型家兔模型，研究发现miR-21和转化生长因子-βRⅡ(TGFβRⅡ)可能是构成痰浊血瘀型冠心病的危险因素，同时又能导致心肌损伤，进而参与冠状动脉粥样硬化斑块的形成。

5.2冠心病痰浊血瘀证的代谢组学研究 代谢组学是对生物体内所有代谢物成分进行定量分析，并寻找与该病证密切相关的特定代谢组分，揭示其与生理病理变化的相对关系的研究方式，发现该病证的生物标记物而辅助临床诊断。因此，代谢组学技术适于中医证候本质的研究。张红栓等[31-32]采用氢核磁共振1HNMR检测痰浊证及血瘀证冠心病患者尿液样本及血浆样本，通过主成分分析(PCA)与偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)方法研究冠心病痰浊证患者与血瘀证患者之间尿液代谢产物谱及血浆代谢物谱的差异。1HNMR图谱模式识别分析显示，冠心病痰浊证、血瘀证患者血浆样本代谢物差异显著。结果证明痰浊证与血瘀证都存在能量代谢紊乱，且痰浊证比血瘀证存在更加严重的脂代谢紊乱、糖代谢紊乱；而氨基酸代谢紊乱程度相当。尿液核磁共振氢谱的PLS-DA结果可得到相似的结论。以上研究表明，找出不同中医证型冠心病患者特异的标志性代谢物，可通过代谢组学分析技术方法来实现。

5.3冠心病痰浊血瘀证的蛋白组学研究 蛋白质组学是在整体水平上研究细胞内全部蛋白质的组成及其活动规律的学科，通过蛋白质组学技术研究细胞蛋白质整体动态变化与中医证型的特点之间的内在联系，为中医辨证分型及用药提供客观依据[33]。周倩倩等[34]通过采用双向凝胶电泳联合质谱技术，对冠心病血瘀证患者和健康人进行蛋白质组学相关指标的检测，结果显示视黄醇结合蛋白4(RBP4)、载脂蛋白E(ApoE)、载脂蛋白A1(ApoA1)、白细胞分化抗原5抗原样蛋白(CD5L)、血清触珠蛋白(HP)、白蛋白(ALB)等脂质代谢和炎症反应蛋白异常变化，其可能是冠心病血瘀证关系密切的差异蛋白。冠心病痰浊证与血瘀证患者血清中重要血脂代谢蛋白的含量均表现异常，患者血液中有益于心血管系统的脂蛋白含量，如高密度胆固醇脂蛋白、apoA/apoB比值、脂联素(ADPN)、脂白糖运输蛋白(LPT)均明显低于健康人，而痰浊证患者显著低于血瘀证患者[9，35]。此外，实验研究显示，ApoE和C4结合蛋白(C4bp)与痰瘀互结型冠心病可能相关[36]。

6 小 结

冠心病属中医学“胸痹”“胸痹心痛”“真心痛”“厥心痛”等范畴，其病因病机极为复杂，与诸多因素有关，不外乎外邪、饮食、情志、年老脏衰等因素。本病发病多为本虚标实证，本虚以气虚、血虚、阴虚为主，标实多为气滞、痰浊、血瘀等。随着研究的不断深入，瘀、痰在冠心病的形成中越来越受到重视。痰浊、血瘀相互为病，为冠心病重要的病理因素，以上从血脂异常、炎症反应、内皮功能等结合基因组学、代谢组学、蛋白组学探讨了冠心病的发病机制，从痰浊血瘀论治冠心病的中医临床治疗提供理论基础及依据，使中医药在治疗冠心病领域发挥更大优势。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。