免疫治疗时代对恶性肿瘤中西医结合治疗的思考

陈 刚，吴嫣然，李 婧

(华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430022)

自从以程序性死亡分子(PD-1)及其配体PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法问世以来，肿瘤免疫治疗相对于传统的放化疗以及靶向治疗直接作用于肿瘤细胞本身，通过正常化抑制状态的肿瘤免疫微环境，增强机体特异的主动免疫功能，正以雷霆之势更改着恶性肿瘤的临床应用指南[1]。传统中医药在联合放化疗减毒增效、延长带瘤生存期方面显现出明显优势，并得到了循证医学证据的证实[2]。既往的研究紧跟现代医学的相关研究进展，围绕非特异性免疫增效效应、多靶点、多信号通路的作用途径等开展相关实验研究，部分说明了中医药治疗恶性肿瘤的机制，但其取得良好治疗效果的作用机制一直未能给出令人信服的诠释；同时考虑中药成分的复杂性、体外细胞实验以及动物实验的局限性，中医药治疗恶性肿瘤的关键作用机制远未阐明[3]。全新的特异性肿瘤免疫治疗时代的到来，对肿瘤免疫逃逸机制的深刻解析为重新认识中医的正气提供了全新的视角，本文将结合肿瘤特异性免疫级联反应环这一肿瘤免疫核心机制，讨论中医扶正祛邪理论的现代医学内涵，并就免疫治疗新时代中西医结合肿瘤的基础及临床研究方向提出建设性的设想。

1 肿瘤免疫治疗的突破性进展使得中医扶正祛邪的治疗理念从西医角度得到了完美诠释

扶正祛邪是中医治疗恶性肿瘤的最基本原则，其中扶正治法主要针对各个脏腑气血阴阳虚衰给予对应的益气、养血、滋阴、温阳的药物治疗；而祛邪治法主要针对痰浊、瘀血、热毒给予化痰散结、活血化瘀及清热解毒药物治疗[4]。针对恶性肿瘤这一特殊疾病，常见的化痰散结、活血化瘀及清热解毒药物体外细胞实验以及体内动物实验研究结果提示对肿瘤细胞的杀伤有限，因而有学者提出癌毒的概念[5-6]，并在临床治疗上采取大毒大剧的药来以毒攻毒直接杀伤肿瘤细胞，并围绕包括砒霜(三氧化二砷)[7]、蟾酥(华蟾素)[8-9]、斑蝥(斑蝥素、去甲斑蝥素)[10]等在内的有毒中药开展了大量临床研究，并取得了丰硕的研究成果，使得中医扶正祛邪的治疗理念获得了学术界的广泛认同。

相比较而言西医包括手术、放化疗及靶向治疗等在内的治疗策略，均是通过直接杀伤肿瘤细胞，这与中医祛邪尤其是以毒攻毒的治疗理念不谋而合，然而很少兼顾机体自身的抗肿瘤能力。生物免疫调节剂如胸腺肽、细胞因子的非特异性免疫治疗药物多与手术、放化疗及靶向治疗联合应用，扮演着中医扶正理念的角色，但长期以来生物免疫调节剂的临床应用价值一直未得到业界的广泛认同，反而中医中药受到广大西医同道们的认同和追捧[11]。中医药在恶性肿瘤手术、放化疗以及靶向治疗中发挥着重要的辅助作用，包括参芪扶正注射液[12]、薏苡仁油[13]、香菇多糖[14]、人参皂苷[15]、黄芪多糖[16]等在内的中药提取物以及中成药得以研究开发并广泛应用于临床，形成了颇具中国特色的恶性肿瘤中西医结合治疗模式。诸多大型的Ⅲ期临床研究均证实了这一中西医结合治疗模式的价值，在提高患者生存期方面，中西医结合治疗较单纯的西医及中医治疗具有明显优势，更令人欢欣鼓舞的是多个临床研究结果表明单纯中医治疗组的生存期比化疗组的生存期更长，显示出中医中药独特的治疗效果[17-18]。但这些减毒增效、带瘤生存临床疗效如何获得现代医学抗肿瘤机制的阐释和证明却一直困扰着所有的中医药研究人员，多靶点、多途径、免疫增强等是最被推崇广为接受的机制解释，但真正的作用机制和途径值得深入思考。

随着免疫逃逸、免疫监视机制研究的逐步推进，尤其是免疫检查点抑制剂为代表的特异性免疫治疗大放异彩，免疫治疗在肿瘤治疗中的作用重新被人们认识和接受。免疫抑制剂联合手术、放化疗、靶向治疗能进一步提高恶性肿瘤的治疗效果，因而中医扶正祛邪的治疗理念从西医角度得到了完美诠释，同时也为重新研究和阐明中医药治疗恶性肿瘤的作用机制打开了全新的视野。

2 特异性免疫增强作用可能是中医药抗肿瘤的最主要作用机制

中医理论认为正虚邪实是恶性肿瘤的基本病机，扶正祛邪是中医治疗恶性肿瘤的基本大法。其中扶正一直是中医治疗的根本，大量的实验及临床研究均证实扶正药物包括人参、黄芪等可增强机体免疫功能[19]，但基本都是起到非特异免疫增强作用，而相对于免疫检查点为代表的肿瘤特异免疫增强作用，其在肿瘤中的作用尚未被广泛承认和接受，一直处于辅助用药的地位。中医理论中“痰、毒、瘀”等邪实与肿瘤的发生发展密切相关，化痰散结、清热解毒、活血化瘀等治法在临床上广泛应用，但相关实验研究提示相关药物的单体体外杀伤肿瘤的IC50值均在umol级别，相对化疗药物nmol级以及靶向药物pmol级的IC50值相差甚远，说明驱邪的中药直接通过细胞毒作用治疗恶性肿瘤的力度有限。然而临床上有大量通过中药治疗恶性肿瘤获得长期生存的病例，并由大样本的临床试验证实中药联合化疗、靶向治疗，相较单用中药、化疗或者靶向具有更长的生存期，同时中药相较单用化疗生存期更长[18-21]，提示现有的肿瘤细胞毒效应或者非特异性免疫增强效应并不能完全阐明中医药治疗恶性肿瘤的相关机制。

以抗PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂通过增强特异肿瘤免疫效应，在治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等方面取得了良好疗效，开创了免疫治疗的全新时代。免疫级联反应环是免疫检查点抑制剂发挥特异肿瘤免疫效应的主要机制[22]。肿瘤免疫级联反应环主要包括：①肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原；②树突状细胞处理和提呈肿瘤抗原；③初始淋巴细胞在淋巴结被激活；④激活的T淋巴细胞在趋化因子的作用下向肿瘤组织迁移；⑤T淋巴细胞通过肿瘤新生血管渗透进入肿瘤组织内；⑥T淋巴细胞识别肿瘤细胞；⑦活化的细胞毒性淋巴细胞通过穿孔素等杀伤肿瘤细胞，并释放肿瘤抗原。其中程序性死亡分子(PD-1)及其配体PD-L1是目前发现的最重要的免疫检查点，PD-1在T细胞活化后开始表达，与抗原提呈细胞(APC)表面的PD-L1结合在初始淋巴细胞活化阶段抑制T细胞进一步活化增殖，而肿瘤细胞表达则表达PD-L1，通过结合细胞毒性T淋巴细胞(CTL)细胞PD-1在效应阶段抑制CTL对肿瘤的杀伤作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过促进T细胞激活和恢复CTL杀伤功能起到抗肿瘤作用。除PD-1/PD-L1信号通路之外，CTLA-4、TIM-3以及LAG3等共抑制分子亦在肿瘤免疫逃逸中发挥了重要作用。

免疫检查点抑制剂单用客观缓解率较低，在20%～30%左右，但有效患者生存时间长，有明显的拖尾效应，联合化疗、放疗及靶向治疗能进一步提高客观缓解率[23]。这些临床的特点和中医药治疗恶性肿瘤的长期带瘤生存和减毒增效的作用特点十分的相似。因此，通过免疫级联反应环增强肿瘤特异性免疫效应可能是中医药抗肿瘤的最主要作用机制。

3 中医治疗恶性肿瘤的作用机制应该围绕肿瘤特异性免疫级联反应环开展深入研究

在肿瘤特异性免疫级联反应环中，中药扶正药物可以通过作用抗原提呈细胞、活化初始淋巴结以及增强效应T细胞活性等途径发挥作用，并有研究试从PD1/PD-L1的表达水平来加以研究，提示增强肿瘤特异性免疫效应是扶正类中药抗肿瘤作用的重要机制，但研究尚待进一步深入[22]。而有毒中药具有直接的细胞毒作用，可以直接导致肿瘤细胞死亡释放肿瘤抗原，启动肿瘤特异性免疫级联反应环。扶正药物与有毒中药在临床上大都联合使用，这种联合用药的协同作用是否与肿瘤特异性免疫级联反应环有关值得深入研究。

肿瘤免疫微环境是机体正邪相争的主要场所，亦是目前中医药抗肿瘤研究的热点[24]。抑制性免疫细胞、肿瘤新生血管在形成肿瘤免疫抑制微环境、诱导免疫逃逸中发挥着重要作用。抑制性免疫细胞主要包括调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制细胞等，其中Treg细胞不仅在免疫抑制微环境中发挥重要作用[25]，更是PD1/PD-L1等免疫检查点抑制剂原发耐药和获得性耐药的重要原因[26]。肿瘤新生血管形成的重要因子VEGF、ANG与肿瘤微环境中免疫抑制细胞相互作用，形成恶性循环促进了免疫抑制微环境的发生[27]，临床上具有抗肿瘤血管生成药物如贝伐单抗、乐伐替尼等联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肾癌[28]、肝癌[29]、子宫内膜癌[30]等诸多肿瘤中取得了良好疗效。已有研究表明肺癌患者中气虚证和血瘀证与Treg细胞的比例密切相关[31]，益气活血治法治疗恶性肿瘤的机制是否与抑制Treg细胞和抑制肿瘤血管新生有关值得深入研究，同时鉴于活血化瘀药在临床使用中的争议，该研究方向的深入将为临床上使用活血化瘀药物提供有力的实验证据。

4 免疫治疗新时代，肿瘤中西医结合临床研究的方向

虽然中医药在恶性肿瘤的中西医结合临床研究中取得了一定的成果，但开展真正意义上的随机、双盲、多中心的对照研究从而获得高级别循证医学的证明并改写临床路径的临床研究并不多[32]。鉴于特异性免疫增强作用可能是中医药抗肿瘤的最主要作用机制，在这一大的理论设想框架下积极开展相关临床研究必要而紧迫。以下是作者认为颇具前景并具有可操作性的临床研究方向。①跳出既往化疗药物及靶向药物二线→一线→术后辅助的常规临床研究思路，突出中医“扶正祛邪”特异性免疫增强作用的特点，寻找现有术后辅助治疗的短板，积极介入。积极开展中医药术后或者术后联合辅助放化疗预防肿瘤复发的临床研究，尤其是辅助化疗地位尚未明确的癌肿，如Ⅰb期非小细胞肺癌，肝癌术后等开展相关临床研究。中药槐尔颗粒在肝癌术后复发中的预防作用成功在世界顶级杂志《GUT》发表，并改写中国临床肿瘤协会(CSCO)肝癌防治指南，便是中医药介入恶性肿瘤术后辅助治疗的成功范例[33]。②摒弃既往中医“减毒增效”这一似乎悖论的研究思路，将放化疗及靶向治疗直接作用于肿瘤细胞看作释放肿瘤抗原环节纳入特异性免疫级联反应环，联合中医药增强特异性肿瘤免疫作用，真正体现1+1>2的中西医结合治疗理念，积极开展中医药联合放化疗及靶向治疗提高治疗效果的临床研究。节拍器化疗(常规剂量的1/3～1/10)具有抗肿瘤血管新生的作用[34]，同时节拍化疗能通过减少调节性T细胞(Treg)数量或抑制其功能、诱导树突状细胞分化成熟、诱导髓系抑制性细胞(MDSCs)分化成熟或减少其数量而增强抗肿瘤免疫功能[35-36]，能否减少中药配方中大毒大剧的药物，取而代之以少剂量化疗药物？靶向药物耐药后，中药介入的作用如何[37]？这些均是值得深入研究的临床问题。③中医带瘤生存的治疗效应与免疫治疗的“拖尾”效应作用相一致，积极开展中医药维持治疗的相关临床研究。晚期非小细胞肺癌化疗后包括化疗单药(PARAMOUNT、TFINE等研究)或者抗肿瘤血管新生药物维持(ECOG4599、BEYOND等研究)，显著延长患者生存期。中药维持治疗在临床上十分的普遍[38-39]，但疗效尚需更多更高级别循证医学的证据，介入时机和药物选择亦需相关研究来进一步回答。④原发性耐药和获得耐药是随着免疫检查点抑制剂广泛应用后必须重视而积极思考的问题。积极开展中医药介入原发性耐药患者的综合治疗的临床研究，同时对获得性耐药患者如何克服进行探索十分的必要。

总之，免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂的应用，正在以雷霆之势改变恶性肿瘤治疗的临床路径，从而使中医治疗理念扶正祛邪的治疗理念从西医角度得到了完美诠释，为重新研究和阐明中医药治疗恶性肿瘤的作用机制打开了全新的视野。鉴于特异性免疫增强作用可能是中医药抗肿瘤的最主要作用机制，进一步结合免疫检查点、调节T细胞以及肿瘤血管新生在肿瘤免疫抑制中的研究进展，深入开展相关机制研究及临床试验，将为中医药在恶性肿瘤临床应用提供有力证据，有助于进一步提高恶性肿瘤中西医结合治疗的疗效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。