结直肠腺瘤发生相关危险因素的研究现状

许捷鸿 杜凌

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床最为常见的恶性肿瘤之一,全球范围内其新发病例数和死亡病例数分别位于所有恶性肿瘤的第3 位和第2 位［1］。调查数据显示,2018 年我国结直肠癌发病率在全部恶性肿瘤中居第3 位,死亡率居第5 位,且多数确诊时已属于中晚期［2］。结直肠癌大多遵循“腺瘤-癌”的序贯发生模式,从癌前病变进展到癌一般需要5～10 年［3］。该时间窗为结直肠癌的预防和早期诊断提供了有利的时机,通过对结直肠腺瘤的早诊早治可以有效降低结直肠癌的发生率,而分析其相关危险因素,筛查出高危人群,对早期发现结直肠腺瘤,提高早诊早治率具有重要意义。现就结直肠腺瘤发生相关危险因素的研究现状作一综述。

1 家族遗传因素

结直肠腺瘤的发生与家族遗传史有着密切的联系。直系亲属患有结直肠腺瘤或结直肠癌的患者发生结直肠腺瘤风险更高,对于这些人群可定期结直肠镜筛查结直肠腺瘤［4,5］。家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种常染色体显性遗传病,发病较早,主要表现为几十到上千个结直肠腺瘤［6,7］,其发病机制是位于5q21 号染色体上APC 基因发生了突变［8］,属于染色体不稳定,此外KRAS、TP53 等基因的突变可导致wnt/β-catenin通路过度激活,使细胞增殖过程中失去调控,导致腺瘤发生及进展［9］。因此,家族遗传因素在结直肠腺瘤发生发展至结直肠癌过程中具有重要作用,如能通过早期分子生物学诊断、结合家族结直肠癌史,早期、定期进行结直肠镜检查,将大大提高结直肠腺瘤的早期发现及早诊早治,很大可能避免进一步发展为结直肠癌。

2 年龄、性别与种族差异

年龄增加伴随着结直肠腺瘤的发病风险增加,提示年龄是结直肠腺瘤的危险因素之一。吴柳拉［10］的研究表明结直肠腺瘤的检出率随着年龄增长明显增高。郑景妹等［11］的研究表明,高级别异型增生的腺瘤比例也随着年龄的增长明显提高。因此,我国最新的早期结肠癌筛查指南提出,对于无消化道症状的人群,结直肠癌筛查年龄可放宽至40 岁。邢洁等［12］的研究除发现患者年龄增长是结直肠腺瘤的危险因素外,还发现男性较女性更容易发生结直肠腺瘤。Park 等［13］的研究也发现,相比于女性,男性更易患结直肠腺瘤,这可能与女性体内雌激素的保护作用有关。结直肠腺瘤发病除与性别年龄有关,还跟种族有关,如Lieberman 等［14］对327785 人次的结肠镜检查结果的研究分析发现结直肠腺瘤发病率随年龄的增长而升高,男性相较于女性更易罹患结直肠腺瘤,与前述报道基本一致,此外这些来自于美国84 个消化内镜中心跨度11 年的数据还显示,非洲裔黑色人种结直肠腺瘤的发病率较白色人种高,而非西班牙族裔的结直肠腺瘤发病率较西班牙裔高。因此,年龄、性别、种族因素也是结直肠腺瘤筛查过程中不可忽略的危险因素。

3 不良生活习惯与饮食因素

吸烟是目前公认的引起结直肠腺瘤及结直肠癌的危险因素［15］,研究表明,吸烟与结直肠腺瘤存在相关性［16］,吸烟增加结直肠腺瘤发生风险,其机制可能与吸烟导致氧化应激和DNA 损伤,产生各种致癌物,作用于大肠黏膜诱发基因突变有关［17-19］。此外,饮酒也可能诱发结肠腺瘤的发生［20］,其影响腺瘤形成的机制尚不清楚,可能与营养缺乏(包括叶酸缺乏)、乙醛的作用导致前致癌物质的激活以及通过细胞色素P-450 2E1 诱导活性氧的产生、异常的DNA 甲基化、免疫系统抑制等有关［21,22］。低蛋白饮食、增加新鲜瓜果蔬菜的摄入、持续规律的锻炼等可减少结直肠息肉的发生率［23,24］。而红肉和经过加工的肉制品可能产生更多的致癌物质,大量摄入可能诱发基因突变,促使结直肠黏膜异常增殖形成结直肠腺瘤［25,26］。

4 代谢相关因素

研究表明,结直肠腺瘤与血糖、高血压、腹型肥胖、血脂等代谢因素相关。王锦波等［27］研究发现大肠息肉合并糖尿病患者,其结直肠腺瘤的发生率高于非糖尿病患者。李薇等［28］的研究也发现糖尿病患者结直肠腺瘤发生率增加。有一项研究将1771 例结直肠腺瘤患者与4667 名健康人群(无结直肠息肉、腺瘤)采用多元回归模型评价结直肠腺瘤的危险因素,发现腹型肥胖、高甘油三酯水平、高血压、糖耐量减低及胰岛素抵抗等为结直肠腺瘤的独立风险因素［29］。此外,研究还发现血脂不同成分水平的升高对结肠腺瘤的作用也不完全相同：如甘油三酯、总胆固醇水平升高与结直肠腺瘤的发生呈正相关,与此不同的是,血清高密度脂蛋白水平与结直肠腺瘤的发生却是呈负相关的关系［30］。还有研究表明血清甘油三酯升高与结肠腺瘤的发病存在必然关系［31］,结肠管状腺瘤患者的总胆固醇和甘油三酯水平明显升高［32］,上述这些研究进一步提示了结直肠腺瘤的筛查应注意收集人群是否合并有糖尿病、高血压、腹型肥胖、高血脂等代谢相关疾病,以提高结直肠腺瘤发现率,对结直肠腺瘤早诊早治具有重要意义。

5 肠道微生态

现有研究认为,肠道菌群与结直肠腺瘤、结直肠癌密切相关［33］。研究发现结直肠腺瘤患者肠道菌群中克雷伯杆菌属、梭杆菌属的相对丰度升高［34］,而乳酸杆菌、双歧杆菌减少［35］。结直肠腺瘤患者粪便涂片格兰阴性杆菌比例也较正常明显增多［36］。研究还表明粪肠球菌、嗜酸乳杆菌等肠道微生态中的菌群可能参与了“腺瘤-癌”过程中的早期启动阶段［37］。而在一项基础研究中通过向无菌小鼠分别移植健康人、结肠肿瘤患者粪菌,构建结直肠腺瘤-腺癌模型,研究结果发现肿瘤形成的易感性与菌群结构关系密切,菌群结构一定程度上可决定肿瘤形成［37］。因此,肠道菌群分析可评估罹患结直肠腺瘤的风险,可为临床治疗提供指导意见。

6 肠道炎症

长期慢性炎症反应刺激肠道黏膜,可引起黏膜的慢性损伤,导致胃肠道黏膜屏障的破坏,也是导致结直肠腺瘤发生发展的危险因素,而超敏C 反应蛋白(hs-CRP)是肠道炎症的监测指标之一,吴礼浩等［38］研究发现大肠腺瘤组hs-CRP 明显增高,多因素Logisitc回归分析结果提示年龄＞50 岁及hs-CRP 增高与结直肠腺瘤明显相关。溃疡性结直肠炎是结直肠癌的高危因素,有研究认为炎症性肠病发生结直肠腺瘤相对减少［39］,但也有研究认为溃疡性结肠炎诊断时年龄较大和疾病持续时间较长是大肠腺瘤发展的独立危险因素［40］,该研究共纳入403 例患者,中位随访期间为6.3 年,在47 例患者中发现74 例腺瘤(占11.7%)和3 例大肠癌,而且发现从诊断溃疡性结肠炎后的第10、20、30、40 年结直肠腺瘤的累积风险分别为4.7%、16.7%、23.6%、34.4%,自首次发现腺瘤以来的5、10、15 年,发展为异时性结直肠腺瘤的累积风险分别为66.7%、87.9%、90.9%,显示长期慢性炎症刺激是结直肠腺瘤发生的危险因素。

7 小结

结直肠癌发生途径主要是腺瘤途径,因此防治结直肠腺瘤即是预防结直肠癌。近年来结直肠腺瘤发病率和复发率呈逐年升高趋势,而结直肠腺瘤早期多无症状,临床表现也无特异性,早期难以发现。本文综述了与其发展相关的危险因素,家族遗传史、性别、年龄及种族差异、肠道菌群失调、肠道炎症以及不良生活习惯均与结直肠腺瘤密切相关。对于存在这些风险因素的患者应进一步结肠镜检查,尽早筛查出结直肠腺瘤并及时治疗,阻断其进展,从而降低结直肠癌的发生。