西罗莫司联合甲泼尼龙治疗原发免疫性血小板减少症的效果

朱玲玲 张 彦 金 红 李丹红 王海涛 徐 楷 赵雅婷 张景利

1.牡丹江医学院附属红旗医院血液内科，黑龙江牡丹江 157011；2.牡丹江医学院附属红旗医院检验科，黑龙江牡丹江 157011；3.黑龙江省牡丹江市肿瘤医院检验科，黑龙江牡丹江 157011；4.牡丹江医学院附属红旗医院风湿免疫科，黑龙江牡丹江 157011

原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是免疫介导的血小板过度破坏、血小板下降、巨核细胞成熟障碍、血小板生存时间短，表现为全身广泛出血[1-2]。临床上对于ITP患者根据血小板水平确定治疗方案，对于血小板低于20×109/L 的患者需要立即治疗。临床上糖皮质激素属于治疗ITP 传统的一线药物，但长期使用副作用明显。西罗莫司是一种免疫抑制剂，优势是服用剂量小，副作用少，临床上主要用于器官移植患者抗排斥治疗[3-4]。有报道将其用于ITP 的治疗，取得了较好的效果[5]。本研究对于难治性ITP 患者采用西罗莫司联合甲泼尼龙治疗，以探讨其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析2019年12月至2021年6月入牡丹江医学院附属红旗医院或门诊诊断为难治性ITP 的患者共60 例临床资料。纳入标准[6]：符合《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016 版）》[7]的诊断标准；年龄≥18 岁；诊断为ITP；依从性好，对本研究知情同意。排除标准：继发性血小板减少患者；对治疗药物过敏者；患严重的其他系统疾病者；合并严重感染的患者；妊娠期或哺乳期女性。60 例患者采用随机数表法分为观察组30 例与对照组30 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

对照组采用甲泼尼龙（Pfizer ItaliaS.r.l.，国药准字 H20110064，规格：4 mg×30 片）治疗，1 mg/kg·d，每日1 次。在此基础上观察组加用西罗莫司（Pfizer Ireland Pharmaceuticals，国药准字H20130698，规格：1 mg×10 片）口服治疗，每日1次，每次1 mg/m2。疗程28 d。

1.3 观察指标及评价方法

治疗14 d 观察短期临床疗效[8]：血小板≥100×109/L 且无出血为完全反应；≥30×109/L且<100×109/L，比基础PLT 计数增加至少2 倍且无出血为短期有效；达不到上述标准为短期无效。总有效率=完全反应率+短期有效率。

统计两组达到完全反应的平均时间。比较两组治疗14 d 后的平均血小板水平。记录两组患者平均血小板≥50×109/L 时间。

分别于治疗前、治疗14 d 采用ITP 特异性出血评价工具（ITP-bleeding assessment tool，ITP-BAT）[6]对患者的出血评分进行评价。该量表将出血部位分为皮肤（skin，S）、可见黏膜组织（mucosal tissue，M）、器官（organ，O）部分，针对每个部分的出血程度进行分级评分（0～4 分）。根据出血严重程度分为0～5 级。严重出血：O ≥3；大量出血：M ≥3；中度出血：S=3、M=2、O=2；轻度出血：S<3、M=1、O=1；无出血：S=0、M=0、O=0。

治疗28 d 后统计两组不良反应情况。包括高血压、眩晕、失眠、月经失调（女性）、血糖升高、水肿、腹痛腹泻等。

1.4 统计学分析

数据分析用SPSS 20.0 统计学软件，计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，等级比较采用秩和检验，P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率显著高于对照组（P< 0.05）；观察组临床疗效通过秩和检验显示较对照组更优（P< 0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗14 d后平均血小板水平、平均血小板≥50×109/L时间、达到完全反应的平均时间比较

治疗后，观察组平均血小板水平显著高于对照组，平均血小板≥50×109/L 时间短于对照组，达到完全反应的平均时间早于对照组（P< 0.05）。见表3。

表3 两组治疗14 d后的平均血小板水平、平均血小板≥50×109/L时间、达到完全反应的平均时间比较（±s）

表3 两组治疗14 d后的平均血小板水平、平均血小板≥50×109/L时间、达到完全反应的平均时间比较（±s）

达到完全反应的平均时间（d）观察组30 118.15±33.85 9.84±1.1518.61±3.84对照组30 78.93±27.3612.33±2.0422.42±4.19 t 值4.9365.8243.672 P 值0.0000.0000.001组别n 平均血小板（×109/L）平均血小板≥50×109/L时间（d）

2.3 治疗前后两组出血评分比较

治疗前，两组出血评分比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，两组出血评分均下降显著（P< 0.05）；治疗后，观察组出血评分低于对照组（P< 0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组出血评分比较（分，±s）

表4 治疗前后两组出血评分比较（分，±s）

组别n治疗前治疗后t 值P 值观察组 303.12±0.860.51±0.1416.4070.000对照组 303.35±0.911.02±0.2013.6970.000 t 值1.00611.442 P 值0.3190.000

2.4 两组不良反应比较

两组均未发生严重不良反应。观察组高血压2 例，眩晕2 例，失眠1 例，血糖升高2 例，水肿1 例，合计8 例，占26.67%；对照组高血压3 例，眩晕1 例，血糖升高3 例，合计7 例，占23.33%。两组比较差异无统计学意义（χ2=0.107，P=0.744）。

3 讨论

ITP 以免疫介导的血小板过度破坏所导致的出血性疾病为主要特征。感染、体液免疫和细胞免疫介导的血小板破坏和生成不足是其主要的发病因素。各种原因导致血小板相关抗体产生增加，单核巨噬细胞吞噬，血小板寿命缩短，抗体作用于巨核细胞，导致其成熟及产血小板障碍，最终导致血小板减少[9-10]。

糖皮质激素是治疗急性ITP 的常用药物，治疗后血小板一般在1 周内开始上升，具有较为明确的疗效，但是长期使用不良反应较多[11-12]。西罗莫司是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，强效、低毒、肾毒性小[13-14]。西罗莫司抑制由抗原和细胞因子激发的T 淋巴细胞的活化和增殖，也抑制抗体的产生。研究显示，西罗莫司治疗原发性获得性难治性纯红细胞再生障碍性贫血具有较好的临床疗效[13]。西罗莫司特异性作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，使其发生磷酸化，活性丧失，阻断激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白所导致的免疫反应过程，通过多种途径抑制免疫细胞的生长、增殖，抑制免疫分子合成，抑制机体的免疫功能[15]。在ITP 发病过程中，辅助性T 细胞1/辅助性T 细胞2 增高发挥了重要的作用。而西罗莫司可上调辅助性T 细胞，发挥抑制免疫，负性调节免疫的作用。在本研究中，观察组联合西罗莫司及糖皮质激素治疗，患者血小板回升更快，达到完全反应的时间更短，且并未显著增加不良反应。本研究只观察了近期的临床疗效，长期的治疗中是否能够尽快逐渐减少激素的用量等方面是否仍然具有一定的优势，还需要进一步地收集数据进行分析。

西罗莫司联合甲泼尼龙治疗ITP 能够促进患者恢复，缩短完全反应时间，并且未显著增加不良反应。