肿瘤治疗新策略为患者带来更多生存获益

恶性肿瘤是危害人类生命健康的重大疾病之一，全球每年超过六分之一的死亡病例是由肿瘤导致，近年来我国癌症发病率、病死人数增幅均居全球首位，对恶性肿瘤的精准诊断治疗研究已成为临床关注的热点和难点。中华医学会日前在其官方网站发布“2022年中华医学科技奖形式审查合格项目”，多项研究为进一步提高我国肿瘤防治水平，改善患者预后提供了新的证据和解决方案。中华医学科技奖是经原卫生部备案，科技部和国家科学技术奖励工作办公室批准的面向全国医药卫生行业的科技奖项。

探索血液肿瘤治疗新模式

淋巴瘤是我国第八位常见恶性肿瘤，发病率逐年增长，严重危害人民健康。我国淋巴瘤常见类型与西方国家不同，淋巴瘤发病机制和病程复杂且其病理分类不断细化，对应的临床特征及风险预测模型亟待阐明；随着淋巴瘤新化疗、靶向和免疫方案的不断发展以及放疗技术的不断革新，评估现代精准放疗在改善淋巴瘤患者预后中的价值意义重大。2012—2021年近10年来分子病理、新化疗和靶向药物、先进影像及放疗技术的快速发展，综合推动了淋巴瘤现代治疗的进步，因此亟需对淋巴瘤放疗的作用和实施标准重新评价。

中国医学科学院肿瘤医院放疗科主任李晔雄教授团队完成的“基于淋巴瘤现代治疗的风险分层新诊疗决策和放疗作用重评价”项目历经十余年，在多项国家及省部级等课题资助下，聚焦我国淋巴瘤高发亚型，立足淋巴瘤研究前沿，深入探讨了中国淋巴瘤患者在现代诊疗大背景下的预后风险，首次构建了精准稳定的预后预测模型，创新性提出了基于风险分层新诊疗决策；积极探索了淋巴瘤综合治疗新模式，系统性评估了放疗在综合治疗中的作用；扎实积累了先进的放疗技术及设备应用经验，并致力于国内外淋巴瘤规范化诊疗的推广和普及。其团队在前期研究基础上，依托中国医学科学院肿瘤医院雄厚的研究平台条件，牵头建立了中国淋巴瘤协作组（CLCG）大数据库和研究组织架构，系统性开展了淋巴瘤风险分层新诊疗决策和放疗作用重评价并取得系列创新成果。

一、建立了我国常见淋巴瘤的风险预测模型。以我国高发的结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTCL）为代表，阐明了血浆EB 病毒、肿瘤局部外侵等因素的重要预后影响作用；根据风险分层阐明淋巴瘤动态失败模式，显著提升了预测准确性和临床决策力，优化随访策略。

二、确立了现代化疗背景下放疗在综合治疗和风险分层治疗中的重要地位。基于 CLCG 真实世界大数据，证明非蒽环类特别是含门冬酰胺酶方案在 ENKTCL治疗中的临床生存获益；首次明确放疗可以治愈大部分早期患者，是综合治疗的重要治疗手段；创新性建立的风险分层治疗策略显著提高了患者五年生存率，从50%提高至80%。系统证明了现代化疗背景下常见侵袭性淋巴瘤巩固性放疗的作用，推动了淋巴瘤综合治疗模式的转变。

三、创新和推广应用淋巴瘤放疗新技术与新方法。根据疾病侵袭和转移特征，定义了常见淋巴瘤照射靶区，通过疗效和毒副反应确定了最佳放疗技术。明确了 ENKTCL 最佳靶区定义、根治性照射剂量和正常组织限制剂量，首次证明早期 ENKTCL 局部区域控制率的提高和总生存的提高显著相关。率先证明了放疗新技术在ENKTCL 和弥漫大 B 细胞淋巴瘤等常见淋巴瘤治疗中的剂量学和临床优势，推广了呼吸门控等进一步保护重要器官的先进技术，引领放疗实施由二维“受累野”向精准“受累部位照射”的时代转换。

四、建立和优化了中国/国际淋巴瘤放疗规范并推广应用，系列成果被国际国内淋巴瘤指南广泛引用。通过积极推广和应用淋巴瘤放疗研究成果，大幅提高了我国淋巴瘤放疗水平，产生了良好的社会和经济效益；通过国际学术交流等方式扩大了国际影响力，奠定了我国在常见淋巴瘤放疗领域的国际领先学术地位。

急性髓系白血病（AML）是一种造血干细胞恶性克隆增殖性肿瘤，在成人血液肿瘤中排名第六，AML 细胞恶性增殖机制不明确，标准化疗方案毒副作用较大、易复发、五年生存率低等是临床诊疗存在的诸多“痛点”。武汉大学中南医院血液科主任周芙玲教授领衔开展的“急性髓系白血病抗氧化治疗新策略研究与转化应用”研究，围绕上述难题深入探索，阐明了AML 发病新机制，提出了治疗新理论，建立了多学科融合的研究新技术，筛选出了高效低毒的 AML 治疗新药物，为AML 患者治疗提供了新的选择。

一、提出了“抗氧化途径治疗AML”的新策略。研究发现氧化应激水平是导致AML 疾病复发的重要因素，抗氧化能力与患者预后密切相关，阐明了ROS/Jab1/Trx 是参与 AML 复发的关键通路。在国际上最早提出抗氧化途径治疗 AML 的理论和靶向ROS/Jab1/Trx 通路治疗 AML 的新策略，突破了传统化疗药物应用限制，为 AML 治疗开辟新思路。血液领域权威期刊Blood上多篇文章认可了这一工作的首创性。

二、建立了医工交叉融合的 AML 药物筛选体系。研发的声光微流控芯片突破性实现了AML 细胞精准捕获及分离，设计了实时监测单细胞抗药性的光流控检测芯片。研究人员将微流控、时域拉伸显微成像、机器学习技术结合，高通量捕获 AML 细胞的同时实现高精度图像获取。构建了具有自主知识产权的 AML 人源肿瘤异种移植模型（PDX），验证了药物安全性及抗肿瘤效应。研制了磁控捕获和释放癌细胞微柱装置，实现了93%的癌细胞分选效率。开展了AML 治疗后精准监测，医工交叉融合有力地推动了白血病机制研究和药物筛选进程。

三、开发了应用抗氧化特性AML 靶向治疗药物。基于靶向ROS/Jab1/Trx 通路治疗 AML 理论，利用医工交叉研究体系筛选出了特异杀伤AML 细胞的 Trx蛋白抑制剂壬二酸（AZA），合成了其有机胂剂 AZ-2，在提高AML 疗效同时减轻了毒副作用。发现天然药物复方苦参注射液（CKI）可控制 ROS 水平，联合化疗可使 AML 缓解率由66.7%提高至 81.8%。验证了具备抗氧化特性的中成药生血宁可改善骨髓抑制，为其用于 AML 合并贫血治疗提供依据。

该研究聚焦急性髓系白血病临床难题，不懈努力开拓血液学实践前沿，注重临床转化和学科交叉融合，大幅提高了学科的诊疗效果，促进了医教研的稳步提升，全方位推动血液专科建设。其提出的抗氧化治疗 AML 新策略是一项开拓性成果，研究人员独辟蹊径将医工交叉融合新技术用于AML 药物筛选，研发了4 种高效低毒的新药物。研究团队还组建了血液专科联盟和血液肿瘤研究平台，项目成果在国内多家大型医疗单位得到推广应用，CKI 等大幅提高了AML 综合治疗效果，惠及 2000 余名患者，取得了较好的社会评价，具有重大的学术价值与社会效益。

免疫治疗有助改善患者生存获益

复发难治恶性血液病预后极差，苏州大学附属第一医院血液科科主任吴德沛教授团队在国家重点研发计划等 20 余项科技项目支持下完成的“免疫治疗新技术在恶性血液病中的临床转化及推广应用”，建立了血液病免疫研究平台，创建了嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞治疗新技术，建立了移植后移植物抗宿主病（GVHD）防治新策略和移植后抗白血病治疗新方案，显著提高了患者预后和生存获益。

一、创建了CAR-T 细胞治疗新技术。构建了国际首个靶向CD79b 的 CAR-T 细胞并验证其疗效及安全性；构建了敲减 IL-6基因的 CAR-T 细胞，提高了安全性，获中国和美国发明专利授权。建立了 CD19 联合 BCMA、CD19 联合 CD22 以及 CAR-T 细胞序贯移植治疗新技术，迄今已开展 800 余例，规模国内领先，显著改善了高危患者预后。首次应用靶向 CD33 的 NK-92 细胞治疗复发难治急性髓系白血病患者，Ⅰ期临床试验结果确认了安全性，Leukemia主编 Gale 教授指出这是CAR-NK 细胞firstin-man 的临床研究。

二、建立了移植后 GVHD 防治新策略。在机制研究方面，团队在国内最早建立干细胞移植免疫研究平台，发现 IL-35 等系列细胞因子和免疫细胞调控移植免疫的分子机制，筛选并鉴定富马酸二甲酯等抗GVHD 小分子药物。在预测研究方面，发现 KIR 2DS4/1D 等位基因变异与 GVHD相关性。发现硬脂酸/ 软脂酸等新分子标志，建立了国内首个检测组套，实现了 GVHD 早期预警和疗效监测。在治疗研究方面，建立了难治 GVHD 粪菌移植技术，报道了国际上规模最大的粪菌移植治疗难治 GVHD 队列研究。

三、建立了移植后抗白血病治疗新方案。在国际上首次揭示了 IL-12、IL-15 对 NK 细胞功能的影响，明确了上述细胞因子对于 NK 细胞在移植后 GVHD 和移植物抗白血病（GVL）调控中的关键作用。建立了单倍体联合第三方脐带血双重移植方案，发现该方案可促进移植后 T 细胞免疫重建，并可显著改善血液病患者移植后生存与生活质量，获国际推荐。团队牵头建立了国内高危血液病患者诊疗指南，在国内最早建立基于地西他滨的预处理与移植后维持治疗的改良方案，显著提高了难治白血病总体生存。双重移植及移植后地西他滨维持治疗方案写入最新版中国专家共识，项目成果在国内外 100余家研究机构和医疗单位得到应用，取得了重大社会效益。

同济大学附属第十人民医院、同济大学癌症中心执行主任许青教授团队完成的“恶性实体肿瘤新型免疫治疗的临床与机制研究”，在利用溶瘤病毒、新抗原疫苗、嵌合抗原受体 T 细胞等新型免疫治疗方法再结合抗血管生成等靶向治疗方法，增强了肺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和恶性黑色素瘤等多种实体肿瘤的免疫治疗疗效，取得了初步进展和创新性研究成果并在临床上得到应用，在此基础上形成了专家临床应用共识并在全国范围内进行了推广。以H101 为代表的溶瘤腺病毒联合 PD-1 抗体治疗晚期恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌等的多中心临床研究，获得上海市科技委员会“产学研医项目”和国家自然科学基金项目资助并形成行业内的专家共识；团队在以新型多肽抗原疫苗为代表的肿瘤疫苗治疗晚期肺癌、以自分泌PD-1 抗体的CAR-T 为代表的细胞治疗卵巢恶性肿瘤等临床研究方面，均取得了较好的疾病控制率和临床安全性。

团队在研究中首次发现Tim-3+ Treg 细胞在肿瘤微环境中起到免疫抑制作用，外源性IFN-r 能抑制 Tim-3+Treg 细胞的免疫抑制功能，进一步明确了Treg 细胞在肿瘤免疫微环境中的具体作用价值，对指导后续临床研究中的血管靶向治疗与免疫治疗具有重要指导意义。研究人员在原有的抗血管生成与 STAT3信号通路等研究的基础上，进一步探讨了包括JAK/STAT 通路在内的肿瘤细胞信号传导途径对肿瘤免疫微环境的调控作用。在2019年诺贝尔生理与医学奖获得者之一，Gregg Semenza 教授的具体指导下，共同首次发现并完成了IL-6 可以刺激 VEGF 与HIF-1α 的表达从而促进肿瘤的血管生成与转移、证明了STAT3是 IL-6 上调VEGF 和 HIF-1α所必需且与 AKT 启动子结合调控 AKT 的表达从而调节 PI3K/AKT 信号通路，这一发现对完善缺氧在肿瘤免疫微环境中的作用理论形成具有重要意义。团队的工作有力地推动了学科的快速发展，并相继以此工作为基础建立了同济大学癌症中心、上海市肿瘤细胞治疗技术创新中心、国家肿瘤区域医疗中心（筹）等多个重要学术研究平台。

克服肿瘤耐药取得新进展

肿瘤耐药是化疗失败和肿瘤复发主要原因之一，与约 90%的肿瘤患者死亡相关。华中科技大学科研处副处长王征教授团队开展的“新型智能载体逆转肿瘤耐药关键技术创新和应用”，从系统解析耐药机制，发明两大类具有自主知识产权的智能载药系统，提出三种治疗新策略有效逆转肿瘤耐药三个方面展开探索，建立了“新靶点—新载体—新策略”，建立了从基础研究到临床应用的自主创新体系，实现了核心理论、关键技术、治疗方法的突破。

一、探明了肿瘤耐药新机制和治疗新靶点。突破了耐药细胞研究的技术瓶颈，建立了活体单细胞成像新技术，为逆转肿瘤耐药研究提供了新工具。解析了一系列耐药关键蛋白和耐药核心分子网络，为克服肿瘤耐药提供了新靶点。系统揭示了微环境促进肿瘤耐药关键机制，为破解耐药提供了新方向。

二、发明了两类适用于耐药肿瘤治疗的智能载体。发明了“亚细胞器”靶向的“阀门”控释载体，高效递送化疗药物。针对化疗药物在肿瘤部位难以蓄积，根据耐药肿瘤微环境特点，首次建立了天然蛋白智能药物控释新方法，突破了多重生理屏障，实现药物高效递送。发明了功能“定制”型智能载体，功能模块“按需”拼接，实现了病灶区迅速有效富集药物。

三、创新结合耐药机制和智能载体提出“新化疗+”理念，创制了三种化疗新策略。针对化疗诱发残余肿瘤耐药的棘手问题，提出“化疗+抗炎”“化疗+免疫代谢调节”等双重靶向策略，破解了耐药和复发难题，显著提高化疗疗效超过5 倍，减少了肿瘤复发。提出了重塑药物敏感性策略，通过抑制耐药关键蛋白使失效化疗药物再起效，这一策略在临床推广后安全可行。针对临床抗耐药治疗模式单一、疗效有限问题，提出了近红外光介导的多模态治疗新策略，创制了低强度“光热—光动力学”与化疗联合的多模态治疗，扩大了光热治疗的临床适用范围，使原来的禁忌证变为适应证，显著改善了化疗效果，临床前耐药肿瘤抑制率由10%提升至80%。

国内外大量临床研究发现，恶性肿瘤患者死亡主要原因是肿瘤复发和远处转移，阐明肿瘤侵袭、转移、复发和耐药的调控机制，研究有效靶向治疗方法是有效解决临床耐药的关键和难题。中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心副主任姚燕丹教授团队以肿瘤细胞恶性生物学行为的调控机制和靶向治疗为核心开展了系列研究，完成的“肿瘤恶性生物学行为的调控机制及纳米靶向治疗应用研究”拓展了肿瘤调控机制相关理论，开发了纳米载体靶向肿瘤微环境，实施了逆转肿瘤微环境免疫抑制和微环境缺氧导致治疗耐受等有效的治疗方法和策略，取得两项重要科学发现。

一、发现肿瘤细胞侵袭、转移和耐药等恶性生物学行为的调控机制及潜在治疗靶点。在肿瘤微环境调控机制方面，发现 ADAM12和 FAK 阳性反馈环放大肿瘤细胞与肿瘤微环境细胞外基质的相互作用，促进了食管癌转移，靶向 ADAM12-L 以破坏这种正反馈回路可以抑制食管癌转移，为食管癌的治疗开发了新的有效策略。在肿瘤发生发展及耐药调控方面，发现肿瘤细胞内 Pin1 和 PLK1这两个肿瘤细胞生长的重要调控因子相互作用，这种作用在激素受体阳性乳腺癌发生他莫昔芬耐药的过程中起着调控作用。

二、建立了多功能纳米靶向输送平台，成功开发了改造肿瘤微环境的纳米靶向治疗方法，为该技术的临床转化应用奠定了基础。利用项目成果已成功开发的多功能肿瘤纳米靶向平台，可针对肿瘤细胞和肿瘤微环境内各种免疫细胞和肿瘤恶性行为的调控因素，进行靶向治疗应用研究。此外，应用该平台靶向肿瘤微环境中巨噬细胞，可将抑制型的巨噬细胞改造成杀伤型免疫细胞，成功逆转肿瘤免疫抑制状态，表明免疫重编辑可以作为肿瘤治疗的有效策略。

纳米技术是实现肿瘤精准诊疗的有效方法

哈尔滨医科大学附属第四医院院长徐万海教授团队以泌尿系统恶性肿瘤为主要研究对象，将以纳米医学为基础的分子生物学和分子影像学技术相结合，以“基础研究—临床应用—产品转化”全链条科学临床研究模式为指导，开展了肿瘤分子水平靶向诊断与治疗研究领域原创性、探索性、前沿性和系统性的研究，完成的“纳米材料在泌尿肿瘤精准诊疗中的关键技术创新与应用”取得多项科学创新。

一、筛选了恶性肿瘤特异性靶点并明确作用机制。研究人员利用临床收集各泌尿系统恶性肿瘤组织及患者血液、尿液等样本，结合高通量测序技术寻找肿瘤发生发展、转移及预后复发过程中的特异性分子靶点，通过分子生物学研究明确各分子靶点的动态表达水平和关键作用机制，为恶性肿瘤的精准诊断与靶向治疗研究提供新靶点和新思路。

二、研发了纳米医学探针，实现了泌尿系统肿瘤的早期精准诊断与特异性治疗。研究人员根据前期发现的特异性分子靶点并结合纳米医学与分子影像技术，设计并构建了具有精准靶向诊断和治疗功能的特异性分子探针。该纳米分子探针具有荧光信号强，信噪比高等特点，能够显示组织、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平的变化。探针自身的荧光信号特征将有助于肿瘤的早期诊断，并可通过携带肿瘤治疗药物和靶向抑制肿瘤关键信号通路等方法抑制肿瘤进展，最终实现泌尿系肿瘤的早期诊断和精准治疗。

三、探索了新型诊疗探针的临床安全性评价及转化应用。为充分模拟探针在体真实环境，获取肿瘤患者根治性手术切除后的完整荷瘤器官，团队建立了可用于模拟真实给药途径的离体荷瘤器官模型，充分探索了纳米分子材料的生物安全性和有效性特征并积极进行临床转化研究。

徐州医科大学附属医院蒋冠教授及其课题组长期从事纳米系统及修饰腺病毒治疗黑素瘤的临床前期研究，在多项国家自然科学基金资助下历时多年聚焦“新型纳米及腺病毒载体介导光动力治疗与基因治疗在黑素瘤中的应用”。在纳米载体研究方面，为改善树枝状聚酰胺—胺（PAMAM）纳米材料的生物相容性及载药能力，进一步赋予纳米药物对肿瘤细胞的主动靶向作用，团队在 PAMAM 末端修饰了 COOH，包载了 TMZ/ICG 后在其表面修饰透明质酸（HA），首次成功设计并构建了新型靶向性纳米载药系统 TMZ/ICGPAMAM-HA，体内外实验结果证明其对黑素瘤具有良好的靶向性和荧光成像作用，并能发挥优良的化疗与光热/光动力联合治疗作用。在病毒载体研究方面，率先证明腺病毒 ZD55-IL-24、ZD55-IL-18 及 Ad-mda-7 能显著抑制黑素瘤的生长，联合化疗药物 TMZ 或 DTIC 后可发挥协同抑制黑素瘤细胞增殖、促进凋亡的效应。（封面图为苏州大学附属第一医院血液科科主任吴德沛教授）