胃肠间质瘤临床诊断及治疗研究进展

韦振轩，周永淳，张伟，陈小勋

广西贵港市人民医院，广西贵港 537100

胃肠间质瘤作为临床常见疾病，是一种胃肠道常见疾病，其具有多项分化的特点，是一种间叶组织源性肿瘤，并且该疾病的发生率呈现明显升高趋势，在发生各个年龄段中，发病年龄以50～70岁为主，而研究认为，该疾病的发生机制和血小板源性生产因子受体-α的基因突变、受体酪氨酸激酶等存在密切关联性。胃肠间质瘤常伴有一系列临床症状，比如消化道出血、腹痛等，并且部分患者还存在腔内型出血情况，而根据研究显示，消化道的间叶源性肿瘤、胃肠道间质瘤十分常见，发病率约为90%。而部分患者来说，其病程较短，只有数天，部分患者来说，其时间长达20余年，而根据多项研究显示，对于胃肠间质瘤患者而言，在形态上存在低分多样化的特点，并且对于胃肠间质瘤来说，不仅能够发生在胃肠道中，同时还可能还在胃肠道之外，而早期对于该疾病进行诊断，能为后期治疗提供依据[1]，因此，现对胃肠间质瘤临床诊断及治疗进展作综述。

1 胃肠间质瘤概述

胃肠间质瘤发病率不断增加，是发生在胃、食道、结直肠的一种肿瘤［2］，容易危害患者健康安全，鉴别诊断包括体检、实验室检查以及影像学检查等，早期进行鉴别诊断较为重要[3]。另外对于该疾病专家均遵循个体化综合治疗的原则，医生会根据患者肿瘤是否局限、肿瘤大小、肿瘤部位以及肿瘤有无转移情况，对治疗方式进行综合评估，从而最大幅度根治肿瘤，显著提高患者治愈率。手术治疗是较为重要的治疗方式，其他治疗方式还包括介入药物治疗。该疾病无明显急性期，但是该疾病容易引起消化道穿孔和完全性肠梗阻情况，若患者发生腹腔大出血情况，需要进行急诊手术。

2 胃肠间质瘤诊断

临床上诊断胃肠间质瘤困难，术前确诊率低，影像学及内镜检查必不可少，该疾病的诊断还需要应用免疫组织化学染色技术、病理组织学等，最为常见的证据则是Kit蛋白阳性的免疫组化结果。在临床为了获取患者病理诊断常常应用EUS-FNA。对于能够进行完整切除的GIST，对于该类患者在术前无需采取活检，若患者需要采取药物进行治疗，则需要对患者采取活检措施[4]。

（1）病理组织检查：胃肠间质瘤的直径大小不等，根据肉眼可见患者肿瘤多数边界十分清晰，并且表面呈现光滑状态，呈现结节状或分叶状，一般为实质性，质地偏韧带。胃肠间质瘤的生长方式多种多样，一般发生在患者的肌壁部位，通过在显微镜下进行观察，发现该疾病呈现混合型细胞、上皮样细胞、梭形细胞等，其中梭形细胞的排列十分不规律，通常以编织状、束线状、螺旋状，出现染色后，细胞质鲜明，但细胞核并不明显，其主要表现为细胞质透亮、并且存在嗜酸性，而对于混合型，其通常以奇异性和巨核细胞最为常见，并且肿瘤之间存在黏液变区或异态的胶原纤维[5]。

（2）免疫组织化学检测：DOG1、CD34、Ki67标记。CD117是免疫组织化学检测指标，多数GIST为阳性，其特异性较高，但是在腹腔肿瘤中此蛋白却很少表达[6]。

（3）分子病理学检测：对于疑难病例的诊断，可以采取分子病理检测，对于以下情况可以应用分子检测：①疑难病例可以应用突变分析，对于该疾病需要明确相关诊断；②在术前需要应用分子靶向药物进行治疗；③若患者存在转移性，需要对患者采取分子靶向药物治疗；④对于原发可以进行切除的患者，若患者存在中度、高度复发风险；⑤鉴别野生型GIST。

（4）内镜超声：该种诊断方式能够将消化管壁的五层结构进行清晰显示，研究显示，胃肠间质瘤一般起源在患者周围脏器以及组织，也是诊断胃肠间质瘤的常见方式，同时能够用于术前指导和评价中[7]。胃肠间质瘤对于起源于胃部固有肌层和黏膜肌层间质瘤，具有不可代替的优势。超声内镜下进行穿刺活检，效果十分好。

（5）空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）：该项方式的检出率较高，高达90%以上，具有显著的应用价值，但是存在肿瘤破裂腹腔种植风险，常常在转移病灶的协助中进行诊断[8]。

（6）内镜活检：难以明确，容易引起肿瘤严重出血，仅适用于黏膜受累的病例，临床上多不推荐采用[9]。

（7）经直肠或阴道引导穿刺活检：对于盆腔肿物、直肠阴道隔、直肠，需要考虑以上的方式，但是在活检过程中需要注意，若不当操作容易导致肿瘤出血、破溃情况发生，导致肿瘤播散情况增加，需要对适应证严格进行把握[10]。

3 胃肠间质瘤治疗

原发局限性GIST患者在术后5年的生存率可高达60%左右，而对于进展期的患者来说，该类患者预后不佳，通过应用靶向药物进行辅助治疗，可获延长生存期[11]。

目前,对于直径≤2 cm的胃小GIST处理需根据其超声内镜下风险分级来具体抉择。在2018年的共识中提出，如果胃肠间质瘤患者无明显的临床症状，可以使用超声内镜检查手段，在检查后若患者无高危因素，可以间隔6个月，再对患者进行超声内镜随访，暂时不进行手术。如合并不良因素，应及时手术切除。切缘距肿瘤边缘2～3 cm即可，不常规施行淋巴结清扫。若在手术过程中疑有周围脏器浸润的应联合脏器切除。若患者伴有单个肝转移，可实施相应肝段切除[12]。位于非胃的其他部位的GIST，由于该类患者恶性程度高，需要对于该类患者进行手术切除，若特殊部位，待患者肿瘤增大后，需要进行手术切除[13]。

4 手术治疗

4.1 开腹手术

目前仍是GIST最常用的手术方式，但有对腹壁组织损伤较大、脏器功能影响明显、术后恢复时间长等缺点。区段或楔形切除是最常用的局部切除方法。临床上部分患者发现病变时肿瘤最大直径常＞5 cm，多需常规开放手术治疗，注意在手术中需要保护患者的肿瘤假性包膜的完整性，这样可以避免手术中肿瘤破裂，也可以避免肿瘤转移等情况的发生，使手术后的并发症缩小[14]。

4.2 腹腔镜手术

腹腔镜手术在减少术后并发症、加快术后恢复等方面效果十分显著。近年来腹腔镜手术适应证不断扩大，肿瘤部位、大小及GIST的生长方式对于是否选择腹腔镜手术很重要。准确地定位和避免腹腔内肿瘤种植播散是手术成功的关键[15]。

4.3 内镜治疗

内镜治疗方法的特点在于患者的体表没有创口，其是利用人体自然通道，便于病灶切除，具有显著优势，但是患者手术切缘阳性问题较难解决[16]。研究认为，多数疾病由于肿瘤的生长方式有所不同，肿瘤的瘤体与患者周围肌层的组织界限不够清楚，因此在内镜下实施根治性手术较为困难。同时患者存在较多并发症，故仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究，不作为常规治疗手段[17]。

4.4 内镜和腹腔镜联合治疗

若患者黏膜下肿瘤较小,内镜治疗具有多种优势，例如微创、定位准确、高检出率等[18]。若深层病灶的直径较大，而通过采取腹腔镜技术，具有病灶完整切除、操作视野清晰等优势，能促进患者早期康复。而双镜联合可取长补短而获得更佳疗效[19]。对于直径较大、发源于固有肌层、腔外生长型的GIST，可考虑内镜辅助腹腔镜切除。手术时可利用内镜光源准确定位病灶；对贲门、幽门管等特殊位置的GIST,腹腔镜下切除后内镜检查可了解有无消化道狭窄，对于患者采取充气漏气实验，能对患者有无胃肠漏情况进行了解，将手术安全性显著提高[20]。对于浸润深度低于黏膜下层的GIST，宜选择腹腔镜辅助内镜治疗，手术全程在腹腔镜监控下进行，对内镜切除过程中出现穿孔等术中情况可及时进行缝补处理，如内镜操作过程中评估难度大，无法完成时可立即转行腹腔镜下手术切除病灶[21]。

5 分子靶向药物治疗

胃肠间质瘤作为十分常见的间叶源性肿瘤，年发病率约为百万分之二十，男女发生率无明显差异。目前胃肠道间质瘤被认为是Cajal细胞或其前体细胞的起源，而体细胞中PDGFRA基因突变、KIT仍被认为是胃肠道间质瘤发生和发展中的主要驱动因素。随着临床对该疾病的发病机制不断研究，GIST对传统放、化疗不敏感,伊马替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂[22]。在术后治疗、术前治疗中广泛应用。

伊马替尼是治疗GIST的一线治疗药物，发挥治疗作用的主要靶点为PDGFRA、C-kit，通过治疗，患者取得显著效果，能改善患者总体生存率[23]。胃肠间质瘤患者采取伊马替尼治疗，对于400 mg/d的治疗剂量耐受良好。

5.1 GIST术前治疗

其目的是使肿瘤降期、增加肿瘤R0切除率、降低手术风险、保护重要脏器的结构和功能、避免不必要的联合脏器切除。我国专家共识认为，对于原发局限性GIST，需要考虑采用伊马替尼术前辅助治疗[24]：对于特殊部位的GIST（胃食管结合部、胃出口、十二指肠降段、直肠下段），切除同时需牺牲脏器功能。并建议在术前辅助治疗开始前进行KIT和PDGFRA基因突变检测，以制定个体化治疗方案。目前认为[25]，伊马替尼在临床广泛应用，在术前进行治疗，6～12个月是最佳的手术时机，若将患者术前治疗时间过度延长，容易导致继发性耐药情况发生[26]。IM治疗发生浮肿的不良反应非常常见，术前1周需要停止采用伊马替尼，否则，若胃肠壁发生水肿，容易导致胃肠瘘情况发生。术后，只要患者胃肠道功能恢复良好，可以对于患者采用后续靶向药物治疗[27]。

5.2 GIST术后辅助治疗

原发性GIST患者手术切除率约85%，总体术后复发率＞50%，5年总体生存率约为50%。因此，术后辅助治疗对于GIST患者十分重要。目前认为，中高危复发风险的患者术后应予伊马替尼辅助治疗，初始推荐剂量为400 mg/d。PDGFRA外显子18D842V突变GIST对伊马替尼原发耐药，患者无法从中获益，故不推荐给予伊马替尼辅助疗[28]。χ2-kit外显子9突变及野生型GIST能否从辅助治疗中获益还缺乏证据[29]。且此方法在手术后的最佳给药时间还没有统一的结论，目前建议对中度复发风险的患者（胃来源GIST），在手术后的治疗时间可以为1年；而非胃部来源的患者，可以持续治疗3年，对高度复发风险的患者，可以持续治疗3年以上。

5.3 不可切除及转移复发GIST的药物治疗

伊马替尼是一线治疗药物，首次剂量为400 mg/d，若该药物治疗有效，可以持续进行用药，在该药物治疗的初始阶段，多数患者取得显著效果，但是部分患者存在继发耐药情况，指南中指出，通过将该药物剂量增加，利于患者取得显著效果,尤其对c-kit突变者[30]。

舒尼替尼是二线治疗药物，也是多靶点TKI药物。若患者存在局限性进展，采用伊马替尼增加剂量治疗。若患者上述治疗失败，可对患者应用三线治疗药物。目前有研究显示，通过采用免疫治疗，容易利于患者机体抗肿瘤免疫，将治疗效果显著提高，预防耐药情况[31-33]。

6 新的靶向治疗药物

随着对GIST研究的不断深入，多项靶向药物已应用于临床治疗。尼罗替尼主要靶点包括PDGFRA、C-Kit，对于部分耐药的基因突变具有显著效果，同时不良反应较少。索拉替尼是多靶点激酶抑制药物，能对多种存在于肿瘤表面细胞的激酶进行抑制，对细胞分子信号传导通路进行抑制，对肿瘤生长产生抑制作用，同时还能抑制血管内皮细胞生长因子受体，从而抑制肿瘤细胞生长和肿瘤新生血管的形成，是一种新的靶向治疗药物。

7 小结

在已有共识的基础上，根据药物治疗和基因突变类型的个体差异，对患者应用个体化治疗，能将患者治疗效果进行优化，随着对该疾病的各项知识进行研究，随着新型靶向药物、免疫治疗不断深入研究，为GIST的诊治提供新的思路，也将进一步改善GIST的预后。