未分化型早期胃癌内镜下诊断及治疗进展*

李国丽 综述 俎 明 丁士刚 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)指局限于黏膜或黏膜下，伴或不伴淋巴结转移的病变[1]。根据组织学分类，胃腺癌分为分化型胃癌和未分化型胃癌，未分化型胃癌包括印戒细胞癌、低分化腺癌及黏液腺癌[2]。由于社会因素及经济水平不同，各国EGC的检出率不同，相较于日本、韩国，我国EGC检出率仅不到10%[3]。生存率方面，进展期胃癌的5年生存率不足30%，而EGC可高达90%[4]，是进展期的大约3倍，故胃癌的早期发现对于提高整体生存率至关重要。且随着胃癌分化程度的降低，死亡风险逐渐增加[5]。目前EGC的诊断主要依靠内镜检查活检病理。内镜包括白光内镜、放大内镜、窄带成像及蓝光内镜等。虽然胃癌的治疗方式主要为手术，但是对于不伴淋巴结转移的EGC，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)即可实现根治性切除[6]。因此，通过内镜对EGC做出正确诊断并准确评估淋巴结转移，对治疗方式选择具有重要的指导意义。本文对近年未分化型EGC的内镜诊治进展进行综述。

1 各类内镜下未分化型EGC的表现

1.1 白光内镜(white-light endoscopy，WLE)

WLE通过微型图像传感器将图像传送至电视监视仪，采用白色光镜观察胃黏膜表面，是目前临床最常用的胃癌筛查方式。一般在WLE下可以观察病灶的大小、部位、颜色、形态等特点。Panteris等[7]的研究证实高清WLE(HD-WLE)鉴别肠上皮化生的准确率为88.9%(208/234)，敏感性为74.6%(47/63)，特异性为94.2%(161/171)。边界清晰，表面不规则是WLE下EGC的显著特征。未分化型EGC胃黏膜以凹陷性病变为主[8]，颜色以发白及红白相间多见，可能是因为分化较差的腺癌内血管疏松且少，导致病变发白[8,9]。未分化型EGC黏膜伴有萎缩及肠化的比例明显低于分化型，毛刺征也少于分化型癌[10,11]。WLE联合染色内镜可以强化病灶特征。但对于复杂病变，可能需要联合其他内镜检查评估病变，如合并白色不透明物质，可能需要联合窄带成像放大内镜进一步明确病变良恶性[11]。

1.2 放大内镜-窄带成像(magnifying endoscopy-narrow band imaging，ME-NBI)

NBI由氙气灯、红绿蓝旋转滤光器及NBI特殊光滤过器构成，通过NBI模式将红绿蓝转换为窄带蓝色(415 nm)和绿色(540 nm)，从而创建一个伪彩色图像，并将图像放大100倍。ME-NBI通过观察黏膜上皮内毛细血管襻形态变化来判断病变性质，可在直视下观察病变毛细血管、胃小凹结构等细微结构，具有高分辨率、放大细微结构的优点[12]，是确定胃癌病变边缘、预测胃癌分化及侵袭程度的有效方法。在ME-NBI中，精细的网络或小叶内模式一般提示分化型癌，螺旋状模式提示未分化型癌[13]。Yao等[14]采用血管加表面(vessel plus surface，VS)分型，对1097例常规内镜筛查应用ME-NBI进行前瞻性研究，结果显示ME-NBI诊断胃癌的准确率高达98.1%(95%CI：96.6～99.6)。Horiuchi等[15]证实ME-NBI对于未分化型EGC的诊断准确率为83.8%(62/74)，比单用白光成像(white-light imaging,WLI)高出25%；他们的另一篇文章[16]显示，对于未分化型为主的混合型EGC，仅用活检诊断导致术后追加手术的概率为25%(9/36)，但联合ME-NBI后可降至8.3%(3/36)。因此，ME-NBI可以明显提高混合型EGC诊断的准确性，对EGC的临床治疗有重要指导作用。

1.3 蓝激光成像(blue laser imaging，BLI)

BLI不需要滤波器，而是采用激光创建一个细窄的蓝色条带产生更高的光强，从而突出病变表面的血管结构[17]。BLI有对比模式和亮模式2种观察模式，均可用于观察病变的微血管和微管结构。对比模式主要用于观察近场和放大视野中病变微血管和微管的精细结构；亮模式的白光组成略有增加，因此主要用于对比增强的远程观察[18]。Dohi等[19]认为，对比WLI，大多数经过幽门螺杆菌根除治疗的EGC，能够在BLI中显示出界限清晰的凹陷病变。BLI与放大内镜联合(ME-BLI)，采用亮模式时可以清晰地显示病变的黏膜微血管和微管等精细结构，有助于确定病变的性质及其病理特征[20]。Dohi等[21]的研究显示，ME-BLI对EGC的特异性为91.6%(87/95)，敏感性93.8%(30/32)，准确率92.1%(117/127)。王于梅等[22]认为，ME-BLI在呈像方面比WLE更加精细，在上消化道早癌的检出率，诊断的敏感性、特异性方面与病理诊断一致性较好，临床价值较高。多项研究证实ME-BLI诊断EGC的效果类似于ME-NBI，同时还能弥补NBI观察整个胃黏膜光线较暗、观察黏膜微结构效果较差的不足[23,24]。

1.4 超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)

传统内镜检查仅能通过病变黏膜表现来评估病灶情况，对于判断浸润深度及周围淋巴结转移的效果欠佳，而EUS评估病变浸润深度的准确率可达到80%～90%，是目前预测病变深度、评估T分期最可靠的方法[25]。NCCN胃镜指南[26]也建议采用EUS评估EGC治疗前病变。Kuroki等[27]回顾性分析1598例EGC行ESD或手术前EUS资料，结果显示EUS诊断黏膜下EGC的准确率为95%(1803/1895)，敏感性98%(1676/1710)，特异性69%(127/185)，同时观察到病变大小、溃疡、分化类型影响EUS对肿瘤在黏膜层内及SM1(浸润黏膜下层深度<1 mm)的判断，肿瘤大小及溃疡影响肿瘤SM2(浸润黏膜深度≥1 mm)的判断。Kim等[28]的大样本回顾性研究显示影响EUS进行T分期最重要的因素是病变大小，病灶越大(>3 cm)，易导致T分期偏高，准确率越低，其中病变伴溃疡比不伴溃疡的浸润深度更易被高估(χ2=30.019，P<0.001)，准确率将受到进一步影响；对于<2 cm、2～3 cm的病变，未分化型EGC浸润深度比分化型EGC易被高估(χ2=41.808，P<0.001；χ2=8.971，P=0.011)。Kim等[20]认为应用EUS比单用内镜检查可以提高诊断浸润深度的准确率(83.5%，95%CI79.1～87.2)，而且还指出EUS检测到黏膜下弓状畸形可以有效预测组织学溃疡，这对进一步预测EGC发生淋巴结转移具有重要意义，主要是因为组织学溃疡是EGC发生黏膜下浸润较为可靠的证据。

2 未分化型EGC的内镜治疗

随着EGC治疗方式的不断革新，原本仅用于筛查胃癌的内镜技术，现已经成为EGC治疗的一线方式。ESD治疗EGC的结局包括整体切除(指内镜下一次性整块切除)，完整切除(指在病理水平上水平、垂直切缘均为阴性)，治愈性切除(满足完整、整体切除标准，且无超过黏膜下500 μm脉管浸润)[29]。根据2015年欧洲内镜共识[30]，内镜治疗是局限于黏膜内且无危险因素的EGC的首选治疗方式，无论符合绝对指征还是扩大指征，只要淋巴结转移风险低，都可以采用ESD治疗，并提出相较于内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)，ESD有更高的整体切除率(92% vs.52%，OR=9.69，95%CI：7.47～12.13)和完整切除率(82% vs.42%，OR=5.66，95%CI：2.92～10.96)，且长期评估复发率也更低(1% vs.6%，OR=0.1，95%CI：0.06～0.18)；并发症方面，ESD发生穿孔的风险较高(4% vs.1%，OR=4.67，95%CI：2.77～7.87)，两者在出血方面无明显差异，且大多数穿孔和出血经保守治疗可治愈。韩国胃肠道内镜治疗指南[31]也明确内镜下切除是无淋巴结转移EGC的标准治疗方式，另补充ESD与EMR术后发生狭窄的概率无明显差异。2021年日本早期胃癌ESD和EMR指南[32]将扩大适应证纳入ESD的绝对适应证，具体为：无溃疡cT1a分化型癌，病变长径>2 cm；有溃疡cT1a分化型癌，长径≤3 cm；无溃疡cT1a未分化型癌，长径≤2 cm。Bang等[33]的研究中，符合扩大适应证的未分化型EGC内镜治疗的整体切除率高达92.4%(254/275)，治愈性切除率为36.4%(100/275)，且长期疗效评估中复发率较低(10.2%)，中位随访时间3.96年，无EGC相关死亡，这是将扩大适应证纳入EGC内镜治疗绝对适应证的又一有力支持依据。Horiuchi等[34]分析277例未分化型EGC，结果显示单纯性未分化型EGC的治愈性切除率达85.3%(220/258)，高于混合型52.6%(10/19)(P=0.0003)，可能是因为混合型未分化型EGC的病变大小、溃疡病变等在内镜下表现更为隐匿，导致治疗前后诊断存在差异。为避免内镜治疗后的额外手术，Kim等[29]建立了预测EGC非治愈性切除的评分模型：肿瘤≥20 mm，2分；肿瘤位于胃上部分，1分；溃疡，2分；胃黏膜皱襞融合，2分；黏膜结节缺失，1分；自发性出血，1分；未分化型组织学成分，2分。随着评分的增加，ESD非治愈性切除风险从7.2%显著升至75%。另外，不同病理亚型的未分化型EGC的生物学行为有一定的差异，有研究指出印戒细胞癌可能是未分化型EGC的独立保护因素[35]，而低分化腺癌在ESD治疗后追加手术的风险更大[36～39]，因此，对不同病理类型的未分化型EGC，可能需要不同的内镜治疗策略[40,41]，但也有研究指出若治疗达到治愈性切除标准，两种病理类型的EGC治疗结局无明显差异[42]。

3 未分化型EGC淋巴结转移的预测因素

为提高远期预后，伴淋巴结转移的EGC一般采用手术治疗，因此，准确评估淋巴结转移情况对于决定EGC治疗方式至关重要，目前有多篇文章进行了相关阐述。Chen等[43]包括1033例EGC患者的回顾性研究显示，未分化型EGC发生淋巴结转移的概率明显高于分化型EGC(22.7% vs.8.5%，P<0.001)。张亦臻等[44]回顾性分析165例既往行部分或全胃切除治疗的老年EGC，其中82例为未分化型EGC(印戒细胞癌11例，低分化腺癌71例)，未分化型EGC淋巴结转移率13.4%(11/82)，与淋巴结转移相关因素为黏膜下浸润(P=0.019)、病变直径>2 cm(P=0.006)，合并溃疡(P=0.006)，凹陷型病变(P=0.003)，其中黏膜下浸润(OR=11.98，95%CI：1.17～122.84，P=0.037)和病变直径>2 cm(OR=11.95，95%CI：1.88～76.07，P=0.009)是淋巴结转移的独立危险因素。Yang等[45]将634例非治愈性内镜治疗的未分化型EGC分为追加手术组(270例)与随访组(364例)。手术组中6.7%(18/270)淋巴结转移，合并溃疡、黏膜下浸润、淋巴血管浸润(lymphovascular invasion，LVI)(P均<0.05)与淋巴结转移相关，而溃疡(OR=3.83，95%CI：1.21～12.13，P=0.022)和黏膜下浸润(OR=10.35，95%CI：1.35～79.48，P=0.025)为手术组淋巴结转移的独立危险因素；随访组中除上述手术组显示的因素外，垂直切缘阳性也与淋巴结转移或复发相关(P<0.05)，其中溃疡(HR=7.60, 95%CI：1.39～35.74，P=0.018)、LVI(HR=6.80，95%CI：1.07～42.99，P=0.042)及垂直切缘阳性(HR=6.71，95%CI：1.28～35.19，P=0.024)为随访组发生淋巴结转移或复发的独立危险因素。作者建议若有2个或以上危险因素时追加手术。Zhao等[46]对23项研究进行meta分析，结果显示女性、>60岁、黏膜下浸润、非印戒细胞癌、LVI、病变>2 cm、溃疡是非治愈性切除的未分化型EGC发生淋巴结转移的预测因素(P均<0.05)，其中LVI影响最强(OR=12.24)。Lee等[47]补充活动期溃疡是未分化型EGC发生淋巴结转移的一项重要的独立危险因素(OR=2.534，95%CI：1.138～5.642，P=0.023)，但因为除EGC外，胃酸过高也可有溃疡，故单纯以存在溃疡来预测淋巴结转移可能会高估病变的恶性程度。另外，不同病理亚型的未分化型EGC的生物学行为存在一定差异，相比印戒细胞癌，低分化腺癌和黏液腺癌发生淋巴结转移的可能性更高[37,47,48]，主要原因可能是低分化腺癌的大体类型一般为凹陷型，病变垂直浸润几率较大，而印戒细胞癌多为平坦型，出现水平浸润可能性较高。Sekiguchi等[49]的研究显示，未分化型为主的混合型EGC[20.5%(96/469)]相较于纯分化型[8.5%(72/848)]、纯未分化型[8.6%(103/1202)]及分化型为主的混合型EGC[18.8%(115/612)]与淋巴结转移更相关(P<0.001)，分化型为主的混合型EGC发生淋巴结转移的风险高于2种单纯型EGC。

4 小结

EGC的内镜检查及治疗技术现已飞速发展，各类内镜技术的联合应用让术前EGC评估准确性明显提高。内镜治疗EGC的绝对适应证已扩大至黏膜内、无溃疡和溃疡瘢痕及2 cm以内的未分化型EGC，且多项研究指出其治愈性切除效果均比较理想，但目前全球范围的内镜治疗未分化型EGC的共识尚未形成，未分化型EGC不同病理亚型间的内镜治疗效果为何存在差异等问题尚未明确，还需要更多研究来探讨这些问题，进一步协助未分化型EGC的内镜治疗。