神经监测在食管癌手术中的应用进展

万书杰 综述 熊宏超

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸外一科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

食管癌是我国发病率第6位，死亡率第4位的恶性肿瘤[1～3]。食管癌最常见的转移途径为区域淋巴结转移，双侧喉返神经旁是常见的转移区域[4,5]，转移率约19.8%～37.6%[6～12]。喉返神经旁淋巴结清扫数量与清扫淋巴结阳性率显著相关[6,7]。术中清扫喉返神经旁淋巴结可以改善预后[13,14]。但淋巴结清扫也会带来喉返神经损伤的风险。喉返神经损伤会引起声音嘶哑、肺炎等并发症，双侧损伤者需要气管切开[15]。术中神经监测有助于辨别喉返神经，减少神经损伤风险。为探讨喉返神经监测在食管癌术中应用的安全性及有效性，本文对近年喉返神经监测的相关文献进行综述。

1 喉返神经的起源及解剖位置

妊娠第3周胚胎发生出前肠[16,17]，第4周发生出肺芽。第6周左右，肺芽起源部位周围的第4、6咽弓间充质快速增生发育出下咽及食管。第9、10周，喉上神经、喉返神经与第4、6咽弓发出的肌肉相通。肺及食管均来源于肺芽，中胚层发育的血管及神经走行在气管食管沟间，包绕食管进入同一解剖层次，喉返神经与甲状腺下动脉成为颈段组成部分，进而形成食管系膜上段。

食管癌根治术应行全食管系膜切除，而喉返神经属于系膜内部分，因其重要作用术中需保留分离。成人的双侧喉返神经左侧绕主动脉弓，右侧绕锁骨下动脉并沿气管食管沟上行入喉[18～20]。因其处于同一系膜内，术中易造成损伤。美国国立综合癌症网络(NCCN)食管及食管胃结合部癌指南[21]、中国食管癌诊疗规范[22]、中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南[23]均规定食管癌标准手术应至少行两野淋巴结清扫，其中包括双侧喉返神经旁淋巴结清扫。

2 术中喉返神经损伤的机制

喉返神经(recurrent laryngeal nerve，RLN)脆弱，任何切割、热损伤、拉伸、挤压和损伤均可能导致神经的一过性或永久性损伤[8]。喉返神经为喉内肌提供运动功能(其中环甲肌受喉上神经支配)，喉内肌控制声带活动，因此喉返神经损伤/麻痹时出现声带麻痹、声音嘶哑，可使用喉镜观察声带运动判定喉返神经麻痹情况。损伤双侧喉返神经后，可能引起双侧声带麻痹、声门开闭不能，严重者引起呼吸暂停，可能需要紧急行气管切开术[15]。开胸食管癌手术喉返神经损伤发生率8.1%～29.3%[9,10]。尽管微创食管切除术可以降低大部分术后并发症[6]，但其喉返神经损伤的发生率与开放手术相似，为10.3%～34%[7～14]，机器人辅助食管切除术为6.6%～25%[15～17]。喉返神经永久性损伤占比4%～59%[10]。

3 喉返神经监测的原理及起源

神经监测基于肌电描记法(electromyography，EMG)[24]进行，记录肌肉的动作电位。喉返神经监测记录喉内肌生成的动作电位，应用带有电极的特定气管导管，导管电极片与声带相接触。探针电刺激正常喉返神经，神经记录仪记录效应器(喉内肌)运动产生的动作电位。1969年Flisberg等[25]报道喉返神经监测技术，主要用于甲状腺手术，是较为早期的报道[26～31]。Randolph等[26]于2011年基于国际神经监测多学科联盟(Multidisciplinary International Neural Monitoring Study Group)15年8000例甲状腺神经监测结果发表甲状腺和甲状旁腺手术中喉返神经电生理监测指南。经过训练的医师术中使用神经监测可以对喉返神经走行有更明确的了解[27,28]，符合率98%～100%[29]。吉林大学中日联谊医院孙辉等[30]及其他专家开展了相关研究[31～33]，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会2013年发表《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南(中国版)》[31]，均认为颈部甲状腺手术中使用神经监测有利于辨别喉返神经，减少喉返神经损伤风险。

4 食管癌手术中神经监测的应用

4.1 神经监测的原理及方式

食管癌术中喉返神经监测的原理与甲状腺外科监测喉返神经基本相同。多篇文献[34～44]报道对食管癌使用术中神经监测技术(intraoperative nerve monitoring，IONM)进行喉返神经监测。2017年Wong等[45]报道连续术中神经监测(continuous intraoperative nerve monitoring，CIONM)，通过持续刺激肌肉神经监测可持续监测神经损伤情况。神经监测中使用神经探针与神经接触，Zhong等[34]、Zhao等[35]在食管癌手术中使用成品化探针。Fujimoto等[36]在腔镜手术中使用自制延长探针，方便及时测量。

4.2 麻醉医师的配合

喉返神经监测需要麻醉医师的配合。由于神经监测仪记录的是肌肉动作电位，术中如果使用肌松药，药物会与受体结合，影响喉内肌运动，从而不产生动作电位。因此术中神经监测时一般不使用肌松药(主要是监测时)。目前中国的《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南(中国版)》[31]及国际指南[21]均指出使用肌松药会明显减弱EMG信号，并对肌松药用量进行了规定，如果必须使用，建议使用短效肌松药，如Gelpke等[37]术中间断不使用肌松药。Wong等[45]报道使用肌松药前后肌电图有明显变化，使用肌松药后信号低于基线50%以下，认为喉返神经EMG的时机为最后一剂肌松药应用后30 min。

食管癌术中需要良好的视野，一般采用附有电极片的单腔或双腔气管导管。Staubitz等[38]在机器人辅助Ivor Lewis食管癌手术中使用双腔气管导管进行神经监测。Wong等[45]、Yuda等[39]使用单腔气管导管右侧气管封堵。Takeda等[40]使用6 mm Hg胸腔内CO2正压方便暴露腔镜手术视野。常规手术气管插管后会变换体位，改变体位后应关注声带是否与气管导管上的电极充分接触。Gelpke等[37]术前利用CT规划双腔气管插管电极位置，改变体位后再次确认。

4.3 术中神经监测的使用减少喉返神经损伤

神经监测最重要的目的是明确喉返神经位置，减少损伤。

2001年Hemmerling等[41]报道1例食管切除术颈部淋巴结清扫时行神经监测，但目前食管癌术中喉返神经的损伤主要位于胸部，因此更应关注胸部喉返神经监测。2010年Gelpke等[37]报道12例标准开胸手术(其中胸下段食管癌及胃食管交界部癌6例，肺癌6例)进行神经监测，目的是探讨单肺通气食管和肺部手术中监测喉返神经的可行性。术后间接喉镜检查显示所有患者的声带运动正常，12例手术中1例下段食管癌术中一侧喉返神经受损。该项研究肯定了单肺通气手术中的喉返神经识别和监测技术的可行性，认为在此类手术中引入标准化喉返神经监测可能会降低永久性喉返神经麻痹的发生率。2014年第四军医大学唐都医院Zhong等[34]报道包括115例开胸食管癌手术的回顾性比较研究，其中54例术中采用神经监测，结果显示神经监测组术后喉返神经麻痹发生率较低[0(0/54) vs. 9.8%(6/61)，P=0.029]，术后2年生存率较高(P=0.038)。Takeda等[40]、Kobayashi等[42]的回顾性比较研究均显示神经监测可以减少腔镜食管癌根治术中喉返神经损伤。Fujimoto等[36]回顾性比较32例俯卧位胸腔镜食管切除，其中17例术中神经监测，结果显示监测组喉返神经损伤发生率较低[11.8%(2/17) vs. 53.3%(8/15)，P=0.0142]。Yuda等[39]在41例开胸食管切除术中使用神经监测，胸部及颈部均监测了喉返神经的动作电位。Zhao等[35]报道微创McKeown食管切除术150例，其中70例采用术中神经监测辨别喉返神经，神经监测组术后声带麻痹发生率较低[8.6%(6/70) vs. 21.3%(17/80)，P=0.032]。Wong等2017[45]、2021年[43]报道2010～2020年微创食管癌根治术共255例，其中神经监测组157例，结果显示神经监测组声带麻痹发生率较低(17.8% vs. 32.7%，P=0.007)。以上研究均为单中心回顾性研究，结果表明使用神经监测能减少喉返神经损伤，降低术后喉返神经麻痹发生率。

2020年Lawlor等[44]对小儿食管闭锁、气管食管瘘、气管支气管软化和心脏手术中喉返神经监测技术进行综述，认为在小儿颈部、心脏、胸部手术中可以采用喉返神经监测技术，降低术中喉返神经损伤的发生率。2020年Nitta等[46]报道1例胸腔镜食管切除和双野淋巴结清扫术中采用神经监测。2020年Ninomiya等[47]报道1例右位主动脉弓的食管癌，术中成功进行喉返神经监测，术后未出现喉返神经麻痹。2020年Staubitz等[38]报道10例机器人辅助微创食管切除(robot-assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE)联合扩大双野淋巴结切除术，术中间断监测迷走神经和喉返神经，均获得了可靠信号(左侧喉返神经1.24 mV/3.71 ms，右侧喉返神经0.85 mV/2.56 ms，右侧迷走神经2.57 mV/4.50 ms)，认为术中神经监测有助于确定右侧喉返神经和迷走神经的确切分离高度。因此，小儿、解剖变异及机器人辅助的手术中均可进行神经监测。

4.4 术中神经监测的使用提高淋巴结切除数量

Zhong等[34]报道115例食管癌手术，其中54例术中神经监测，结果显示监测组纵隔淋巴结清扫数[(22.06±6.50)枚vs.(15.95±5.94)枚，P<0.001]和阳性数[2(0,5)枚vs.0(0,3)枚，P=0.015]明显多于对照组，包括纵隔淋巴结和颈部淋巴结的总淋巴结清扫数[(30.39±8.41)枚vs. (24.37±6.82)枚，P<0.001]和阳性数[2(0,6)枚vs.0(0,7)枚，P=0.027]也明显多于对照组，平均随访21个月，监测组生存时间更长(log-rank检验，P=0.047)。Wong等[43,45]的回顾性比较研究也显示神经监测组喉返神经旁淋巴结切除数显著多于未作监测组(4.31枚 vs. 0.45枚，P<0.0001)。Hikage等[48]的研究纳入108例俯卧位胸腔镜食管癌切除术，术中神经监测和无监测各54例，结果显示监测组纵隔淋巴结清扫数[24(4,59)枚vs.18(5,70)枚，P=0.270]和阳性数[0(0,12)枚vs.0(0,7)枚，P=0.061]无统计学差异。因此，食管癌术中进行喉返神经监测可能有助于提高纵隔和颈部淋巴结切除数量。关于生存率的报道较少，亟待进一步更多数据。

4.5 术中神经监测的使用是否可以降低肺炎等其他手术并发症

喉返神经损伤后易发生肺炎。但Kobayashi等[42]报道87例食管癌，对2015年9月后的31例进行术中神经监测，结果显示2组Clavien-Dindo 2级及以上的术后肺炎发生率无统计学差异[16.1%(5/31) vs. 19.6%(11/56)，P=0.68]。Hikage等[48]的研究结果也显示，监测组较未监测组术后肺炎发生率无统计学差异[18.5%(10/54) vs. 7.4%(4/54)，P=0.150]。虽然目前多组回顾性研究认为术中神经监测可以减少喉返神经损伤风险，但能否减少术后肺炎的发生尚待进一步验证。

5 小结

喉返神经旁淋巴结为食管癌手术标准清扫范围，但存在神经损伤风险。现有的研究在一定程度上验证了食管癌术中使用神经监测的可行性和安全性，认为神经监测可以减少喉返神经损伤，并提高淋巴结清扫数量，其对术后长期生存的影响研究较少。当前食管癌根治术中神经监测多为回顾性研究，仍有待前瞻性随机对比研究等高等级证据支持。