滤泡辅助性T细胞与获得性免疫缺陷综合征研究进展※

王丹丹,宋夕元,徐立然

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046；2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450003)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),主要是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性感染性疾病,是目前最具破坏性的传染病之一[1]。随着抗AIDS药物治疗的发展及高效联合抗反转录病毒治疗(HAART,俗称“鸡尾酒疗法”,又称为抗反转录病毒治疗)疗法的推广使用,一定程度上延缓了该病的疾病进程,延长了患者的生存周期,使AIDS成为一种可控制的慢性疾病[2]。目前,仍然没有疫苗可以预防该病,也没有治愈此病的药物,每年仍约有77万人因AIDS而死亡[3],感染者的生存状况、社交工作和情志方面均受到不同程度的影响[4]。因此,如何有效预防和治疗AIDS仍然是亟须解决的医学难题之一。

1 流行现况

AIDS的广泛流行仍是严重威胁全世界公众健康的重要公共卫生问题。依据2018 年联合国统计数据显示,全世界现有3 790 万名AIDS感染者,其中主要集中在非洲地区[3],自1981年发现首例AIDS临床病例至2019 年底,全世界累计7 570万人感染HIV,全球已有3 270 万人死于与AIDS 有关的疾病[5]。据我国有关报告显示,截至2019年10月底,新发AIDS患者13.1万例,与2018年新发感染者8万例数据比较,我国AIDS发病率有快速增长趋势,整体形势不容乐观。

2 艾滋病发病机制和临床分期

AIDS的发展过程是复杂和漫长的,临床上分为急性期、无症状期和AIDS发病期[8],正常人在初次感染HIV 的2～4周内处于急性期,此期淋巴细胞仅出现一过性迅速减少,症状表现以发热最为常见,持续1～3周后症状缓解。由于机体免疫系统并不能完全清除病毒,随后进入无症状感染期,持续时间约为6～8 年,在无症状期,机体的淋巴细胞计数持续缓慢下降(350～800 个/μL)；不管是处于急性期还是无症状期,由于症状表现轻微且没有明显特殊不适,因此并不会引起感染者足够的重视,直至进入AIDS发病期(患者淋巴细胞计数多＜200个/μL),HIV 血浆病毒载量明显升高,机体免疫功能严重受损,病情发展迅速,引起各种机会性感染和肿瘤的发生,预后较差[7]。综上,HIV 和机体免疫系统之间的相互作用是AIDS临床转归的关键[9]。目前有效判断疾病的临床分期、机体的免疫状态、治疗效果的重要评估指标仍然是完成对患者淋巴细胞计数和病毒载量的检测[10]。因此,如何最大程度抑制病毒复制,使病毒载量降低至检测下限,使机体免疫功能重建将是治疗的主要目标。

3 滤泡辅助性T细胞分化机制和功能

滤泡辅助性T 细胞(Tfh)作为一种特殊类型的辅助性T 细胞(Th),在人类扁桃体中被初次发现,是一群高表达CXC趋化因子受体5(CXCR5)的细胞[11],因其主要特点为表达CXCR5、程序性死亡因子(PD)-1、诱导共刺激分子(ICOS)、白细胞介素-21(IL-21)和B细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl-6)[12],使其与已知的Th1和Th2等细胞亚群区分开来。

Th细胞亚群在机体适应性免疫系统中起着关键作用,不仅参与细胞毒性细胞免疫应答调节,同时又介导B细胞依赖性抗体的产生,并与固有免疫系统组分相互作用,是免疫介导疾病的主要驱动分子,可通过产生的一系列细胞因子参与自身免疫性疾病、感染、肿瘤等疾病的发生发展[13]。在生理状态下,机体的Th细胞亚群之间保持平衡使机体处于健康状态,失衡则导致疾病的发生[14]。

Tfh分化的具体作用机制尚未完全阐明,目前公认的理论认为其是在T 细胞区,树突状细胞(DC)提呈抗原给初始T 细胞,此后,T 细胞与DC 发生诱导共刺激分子ICOS-ICOSL、OX40-OX40L及CD40-CD40L相互作用下,诱导细胞表达Bcl-6 及c-maf,Bcl-6及c-maf又共同促进Tfh 相关分子(CXCR5、ICOS、PD-1等)及IL-21 的表达[15]。其分化实际是多种转录因子(Bcl-6、Batf)和相关信号通路传导途径的受体(STAT3/5、SLAM 相关蛋白)、多种表面受体(包括CD40L、ICOS、CD28和SLAM 家族成员)共同参与的一个复杂过程。在此期间,Bcl-6 转录因子起不可或缺的作用,是产生Tfh细胞的重要调节分子,该因子的缺失时将无法分化成Tfh细胞[16-17],而B 淋巴细胞成熟蛋白1(Blimp-1)是与Bcl-6相互拮抗的一对分子,可抑制Tfh细胞的分化和功能[18],因此Tfh分化可能与Bcl-6 和Blimp-1 的表达水平有一定关联。

Tfh细胞最主要的功能是促使生发中心(GC)形成,调控GC反应,促进大部分长寿记忆B细胞和浆细胞的产生[19],通过细胞因子的分泌和表面标志物的表达,起到调节B 细胞的增殖分化,协助B 细胞产生抗体参与体液免疫应答,是机体重要的一类免疫细胞,在淋巴滤泡和外周循环中均有分布[20]。

4 Tfh细胞在HIV感染中的作用

Tfh细胞在HIV 致病中的作用是近年来研究的一个热点,主要从感染HIV 后对Tfh细胞的影响以及Tfh细胞与HIV 病毒库的关系进行阐述。HIV 感染会导致感染者体内细胞数量进行性减少[21],Tfh细胞是细胞的子集,通过表达趋化因子受体和转录抑制因子Bcl-6,迁移到滤泡并促进生发中心的B 细胞反应,协助效应B 细胞对感染性疾病产生持续有效的体液免疫反应,促进抗体的分泌[22],避免疾病的发生发展。尽管如此,研究者发现,在机体感染HIV 后,机体淋巴细胞总体数量呈进行性减少,但在某些感染者体内,Tfh细胞群不但没有减少,反而出现扩增,提示Tfh细胞增殖与否可能与宿主机体内环境有关[23],同时也提示Tfh细胞是HIV 感染和复制的重要位点,具有更高的HIV 感染频率,提示Tfh可能是HIV 的重要病毒储存库。尽管Tfh细胞的频数增加,但是中和抗体并没有广泛性产生,这可能与Tfh细胞功能受损有关,无法正常辅助B细胞产生抗体,从而参与体液免疫应答[24]。近期研究也表明HIV 感染后程序性死亡受体(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)相互作用可能导致Tfh细胞功能受损,特别是生发中心高表达PD-L1的B细胞可能通过PD-1 对Tfh 细胞的功能进行负调节[25]。与淋巴细胞相比,Tfh细胞通常高表达PD-1,这也有利于负调节信号选择性地投递,进而损伤Tfh细胞的功能甚至其存活[26]。综上,HIV 感染可能通过多种机制从多方面影响Tfh,造成Tfh细胞的数量和功能的改变,最终影响机体特异性抗体的产生,影响感染者对HIV 的免疫应答。因此,怎样利用Tfh提高疫苗的反应性对疫苗的研发有一定的指导作用。既往研究表明,即使感染者成功接受HAART 治疗,病毒载量也控制在可检测水平以下,但是一旦停止HAART,病毒将会再次大量复制,这表明HIV 感染者的记忆T 细胞可能有一个稳定存在的潜伏感染病毒库[27],这也是当今治愈AIDS的障碍所在。因此清除以Tfh为主的病毒库,可能成为治疗HIV 的新思路。

5 小结

作为新发传染病的AIDS,中医药在治疗此类疾病没有任何经验可借鉴。尽管如此,科研人员在结合其临床症状和发病特点,初步构建了AIDS中医基础理论体系,确立了AIDS的中医病因病机和治疗方案[28],研发出的中药在改善患者临床症状与体征、提高患者的生活质量、改善机体免疫功能及降低HAART疗法的不良反应等方面收效显著[29],特别是对AIDS免疫功能的影响显著[30],但中药如何在机体有效发挥作用的机制并没有得到明确阐释。现有研究表明,Tfh细胞与AIDS预后有关[31],Tfh细胞在调控B细胞的增殖分化发挥着不可忽视的重要作用,对于维持机体免疫内环境也至关重要,且Tfh细胞发现的时间并不长,目前相关研究尚不充分,其功能和分化机制有待进一步挖掘与完善,未来还需要深入研究阐明其机制。在GC中,Tfh细胞是如何促进体液免疫的启动与扩展,了解启动或维持其Tfh细胞活性的关键过程,发现其潜在的免疫治疗靶点,对这些过程采取选择性地抑制及干扰可作为治疗艾滋病的一个方向,同时也是今后中医药现代化努力的方向。在以现代医学及药学的研究成果为依据的基础上,应科学解读中医药在治疗AIDS方面的作用机制,加快中医药治疗艾滋病的发展和推广。