麻杏石甘汤治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析*

刘莹 臧莲 孙子凯

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性气道疾病，以进行性且不完全可逆的气流受限为主要特征，与显著暴露于有害颗粒或气体相关[1]。COPD 目前已成为全球第4 大致死性疾病[2]，而在我国40 岁及以上的成年人中，COPD 的患病率达13.6%[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）指的是临床上呼吸症状急性恶化，导致患者需要增加额外的治疗措施。COPD 患者每年发生急性加重的次数为0.5～3.5 次[4]，是导致患者死亡的重要因素。

AECOPD 可归于中医学“咳嗽”“喘病”“肺胀”等范畴，其主要病机为肺脏虚损，反复感邪，痰瘀互阻而致本病，临床上以痰热壅肺证为多，治疗上应予以平喘宣肺、清热化痰[5]。麻杏石甘汤为仲景名方，由麻黄、杏仁、石膏、甘草等组成，主治外感风邪，邪热壅肺证。近年来，运用麻杏石甘汤治疗AECOPD的报道日益增多，但多为临床研究，也存在研究较为分散、样本量偏小等局限性。同时，目前尚未见该选题的系统分析和评价。本文采用Meta 分析方法对麻杏石甘汤治疗AECOPD 的临床疗效及安全性进行系统评价，旨在为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型。麻杏石甘汤加减联合西药治疗AECOPD 的随机对照试验（RCT），不限定使用盲法。（2）研究对象。确诊为AECOPD 的患者，诊断依据主要参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组拟定的文献[1]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》中AECOPD 的诊断标准或其他国内外认可的诊断标准。（3）干预措施。试验组采用麻杏石甘汤加减联合西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗，西医常规治疗参考文献[4]《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017 年更新版）》。（4）结局指标。主要结局指标为临床有效率和中医症候评分，次要结局指标为肺功能检测[第一秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）]，炎症因子[C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]和不良反应，以上观察指标至少包含1 项。排除标准：（1）重复发表的文献。（2）动物试验、综述或病案举隅。（3）合并其他方面疾病。（4）试验组合并其他中药或中医治法。（5）数据缺失或无法获取全文。

1.2 检索策略 计算机检索维普（VIP）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据（WanFang Data）、Embase、PubMed、Cochrane Library 等数据库，收集关于麻杏石甘汤治疗AECOPD 的RCT，检索时间为建库至2022 年1 月。中文检索词包括“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢性阻塞性肺疾病急性发作”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性发作”“麻杏石甘汤”等；英文检索词包括“acute episode of chronic obstructive pulmonary disease”“chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation”“acute attack of COPD”“AECOPD”“maxingshigan”等。

1.3 文献筛选与资料提取 根据预设的纳排标准，2 名研究员独立进行文献筛选并交叉核对，意见不一时可咨询第三方。资料提取内容包括纳入文献的基本信息、治疗例数、干预措施和结局指标等。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane 偏倚风险评估工具提供的RCT 质量评价方法，2 名研究员单独对纳入文献进行风险评估，做出风险低、不确定、高的判定。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.4 软件进行数据分析。二分类变量采用相对危险度（RR），连续性变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD），置信区间（CI）为95%。使用χ2对纳入文献行异质性检验，若当P≥0.10，I2＜50%时，选择固定效应模型，反之，则选择随机效应模型。采用森林图表示Meta 分析结果，P＜0.05 表示差异有统计学意义。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检得到相关文献共135 篇，剔除重复文献79 篇，动物实验1 篇，不符合标准文献22 篇，后下载并阅读全文，最终纳入19 篇文献，包括1 698 例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征 本次共纳入19 篇RCT[6-24]，均为中文文献，发表时间从2011-2021 年，包括1 698 例患者，其中试验组854 例，对照组844 例。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量分析 共纳入19 篇RCT，其中11 篇[7-8，10，12，15，17-18，21-24]采用随机数字表法分组，其余文献未提供具体分组方法。所有文献均客观填写完整的结局指标，均未提及分配隐藏、盲法。2 篇文章[7，13]未提及基线资料有无统计学差异。质量分析结果见图2。

图2 纳入文献的质量评价图

2.4 Meta 结果分析

2.4.1 临床有效率 共有16 篇文献[7-12，14-21，23-24]统计了临床有效率。异质性检验提示各研究结果间不存在异质性（P=0.15＞0.1，I2=28%＜50%），故选用固定效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的临床有效率明显高于对照组，且差异有统计学意义[RR=1.14，95%CI（1.10，1.18），P＜0.000 01]，见图3。

图3 临床有效率森林图

2.4.2 中医症候积分 共有7 篇文献[6，8，12，17-18，21-22]统计了中医症候积分。异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=90%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的中医症候积分明显低于对照组，且差异有统计学意义[MD=-4.53，95%CI（-5.98，-3.09），P＜0.000 01]，见图4。

图4 中医症候积分森林图

2.4.3 肺功能 共有16 篇文献[6-7，9-12，15-24]统计了肺功能指标。FEV1%pred、FEV1、FVC、FEV1/FVC%作为AECOPD 患者肺功能的主要参考指标，将其进行Meta 分析。有10 篇文献[7，9-10，12，15-16，18-19，23-24]统计了FEV1%pred，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=96%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的FEV1%pred 改善率显著高于对照组，且差异有统计学意义[MD=5.89，95%CI（3.96，7.82），P＜0.000 01）]。有8 篇文献[11，16-18，20-22，24]统计了FEV1，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=90%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的FEV1显著高于对照组，且差异有统计学意义[MD=0.36，95%CI（0.20，0.52），P＜0.000 01]。有9 篇文献[6，9，11，17，19-22，24]统计了FVC，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=93%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的FVC 值显著高于对照组，且差异有统计学意义[MD=0.31，95%CI（0.14，0.48），P=0.000 4]。有13 篇文献[6-7，9-12，15-16，18-19，21-23]统计了FEV1/FVC%，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P=0.000 2＜0.1，I2=68%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的FEV1/FVC%改善率明显高于对照组，且差异有统计学意义[MD=5.67，95%CI（4.50，6.83），P＜0.000 01]。见图5。

图5 肺功能森林图

2.4.4 炎症因子共有9 篇文献[6-8，11-14，17，24]统计了炎症因子指标，选用IL-8、CRP、TNF-α 进行Meta 分析。有5 篇文献[6，8，12，17，24]统计了IL-8，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=91%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的IL-8 明显高于对照组，且差异有统计学意义[SMD=-1.53，95%CI（-2.34，-0.71），P=0.000 2]。有4 篇文献[7，11，14，17]统计了CRP，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=92%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的CRP 明显低于对照组，且差异有统计学意义[SMD=-1.70，95%CI（-2.62，-0.78），P=0.000 3]。有6 篇文献[6，8，11-13，24]统计了TNF-α，异质性检验提示各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=96%＞50%），故选用随机效应模型。结果显示：麻杏石甘汤联合西医基础治疗组的TNF-α 明显低于对照组,且差异有统计学意义[SMD=-2.31，95%CI（-3.58，-1.04），P=0.000 4]。见图6。

图6 炎症因子森林图

2.4.5 不良反应 6 篇文献[7，9，12，14，17，24]进行了不良反应相关报道。1 篇文献[17]报道试验组1 例出现恶心，2 例出现胃肠不适，2 例出现失眠；对照组2 例出现头晕头痛，1 例出现失眠，1 例出现胃肠不适。其余5 篇文献报道试验组及对照组均未见明显不良反应，说明麻杏石甘汤联合常规西医治疗具有良好的安全性。

2.5 敏感性分析 对所有结局指标转变效应模型后行Meta 分析，结果较前无明显差异，合并效应量仍有统计学意义（P＜0.05）。再对所有结局指标行敏感性分析，逐一剔除一项研究后结果均有统计学意义（P＜0.05），表明此次研究结果具有良好的稳定性。炎症因子CRP 纳入的各研究的异质性明显（P＜0.000 01，I2=92%），进一步分析异质性来源，敏感性分析发现剔除华文山的研究后，异质性明显下降（P=0.96，I2=0%），但是无论剔除哪一项研究，结果较前均未发生逆转，提示此次研究结果较为稳定。

2.6 发表偏倚分析 基于临床有效率这一结局指标绘制漏斗图，结果提示纳入文献大部分位于漏斗图中上部分，有两篇文献位于95%可信区间之外，表明存在发表偏倚的可能性。见图7。

图7 纳入文献的发表偏倚分析

3 讨论

COPD 是一种常见的肺部疾病，在我国发病率呈逐年上升的趋势。目前对于COPD 发病机制尚未完全明确，普遍认为与气道和肺慢性炎症、氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关[25]。COPD 患者多数时间处于稳定期，呼吸道感染是诱发其急性加重的最常见原因。现代医院对于AECOPD 的治疗方法主要包括支气管扩张剂、糖皮质激素、抗菌药物、氧疗及呼吸机辅助通气等[26]，在短期内可明显缓解患者临床症状，但在长期预后方面疗效不佳。长期用药不仅会使患者产生耐药性，发生不良反应的概率也大大提高。

COPD 属本虚标实，稳定期以本虚为主，急性加重期以标实为主。痰饮和瘀血是AECOPD 的重要病因和病理产物，因此在补益肺脏的同时，化痰祛瘀也十分重要。麻杏石甘汤记载于《伤寒论》，包含麻黄、石膏、杏仁和甘草等，功用辛凉宣泄，清肺平喘。方中麻黄宣肺解表平喘，石膏清泄肺热生津，两者共为君药；辅以杏仁降利肺气；佐以炙甘草润肺止咳，调和诸药。四药合用，解表与清肺并用，以清为主；宣肺与降气结合，以宣为主。现代药理研究表明，麻黄碱作用于支气管平滑肌[26]，可有效缓解支气管痉挛；苦杏仁能抑制呼吸中枢和减轻肺组织炎症反应[27]，从而达到止咳平喘的作用；石膏可抑制体温调节中枢亢进和汗腺分泌[28]，解热功效良好；甘草具有抗菌、抗炎、抗病毒等药理作用[29]。诸药合用，可产生镇咳、平喘、抗感染、调节免疫等多种功效[30]。本研究通过对麻杏石甘汤治疗AECOPD 的临床RCT 进行系统评价发现，在提高临床有效率、改善肺功能、降低炎症因子方面，试验组明显优于对照组，同时具有良好的安全性。

本研究的不足和局限性在于纳入文献均为中文文献，且文献质量偏低。（1）所有文献皆提及“随机”，但对于分配隐藏无详细描述。（2）试验组采用中药汤剂口服联合常规西医治疗，导致盲法难以实施。（3）各研究中纳入患者的年龄、病情及用药疗程不尽相同，且西医治疗方案繁多难以统一，都可能造成偏倚。（4）报道不良反应的文献数量偏少，其安全性有待商榷。（5）纳入文献皆未提及长期随访，无法评价麻杏石甘汤对于AECOPD的远期疗效。

综上所述，麻杏石甘汤加减联合常规西医方法治疗AECOPD 可显著提高临床有效率、降低中医症候积分、改善肺功能、降低炎症因子。今后仍需开展更多大样本、多中心的随机双盲试验，为麻杏石甘汤加减联合常规西医治疗的有效性及安全性提供更有力的循证医学证据。