药物洗脱球囊治疗颈动脉支架植入后支架内再狭窄进展

郝家伟，鄂亚军，郭东方，彭 伟，李志强

(河北大学附属医院介入血管外科，河北 保定 071000)

随着相关材料及技术的进步，药物洗脱球囊(drug-eluting balloon, DEB)已广泛用于腔内治疗冠状动脉及周围血管狭窄性疾病，但在脑血管疾病方面尚处于起步阶段。已有大量研究[1-2]证实，颈动脉支架(carotid artery stent, CAS)植入术与颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy, CEA)治疗颈动脉狭窄效果相当，且植入CAS创伤更小；但植入CAS后可发生支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)，发生率约5%～20%[3-4]，对此临床常采用再次植入支架、CEA去除支架及球囊扩张等方法进行治疗。近年来，DEB逐渐用于治疗植入CAS后ISR[5-6]。本文对DEB治疗植入CAS后ISR进展进行综述。

1 DEB概述

DEB主要包括载药球囊、涂层、标志环、导管座及杆端等组成成分，其中的涂层则由治疗药物和赋形剂组成。进行经皮腔内介入操作时，折叠状态的DEB被送至靶血管位点后发生充盈、膨胀，与血管内皮贴合，涂层药物释放并迅速被血管内皮细胞吸收，进而发挥抗新生血管内膜增生作用[7]。

目前DEB主要附载药物为紫杉醇和西罗莫司(即雷帕霉素)等亲脂性药物，均影响血管内皮细胞增生，区别在于作用靶点不同。紫杉醇可被组织快速摄取，并维持较长时间的药物浓度，干扰平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)增殖、运动及迁移，并影响细胞内物质运输及跨膜信号传递、抑制微管解聚相关的激活过程，从而发挥抗血管内皮细胞增殖作用[8]。西罗莫司可作用于人体的雷帕霉素靶点，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)，阻止细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27kip1降解，进而调节血管SMC增殖和迁移[9]。从机制而言，两种涂层药物均能减少血管管腔支架植入术后ISR发生率及血管腔内负性重塑。研究[10-12]显示，动脉壁对于上述两种药物的吸收均约为肝素的20倍，内皮细胞中涂层药物浓度高于同种药物经全身给药途径的400～1 000倍，联合赋形剂后药物吸收能力较单纯药物增加3～4倍，故可实现较短时间内接触血管壁并充分发挥抗血管SMC增殖作用[13-14]。随着对药物球囊的深入研究，近年来药物释放方式已由单一连续性释放发展为喷涂、浸润涂层及微型纳米涂层等，呈现出多元化特点[15]。

2 DEB治疗CAS植入后ISR研究进展

现有研究[16-17]多以紫杉醇为洗脱药物，仅部分研究[18]选择西罗莫司。张志超等[19]采用DEB治疗2例植入CAS后ISR患者，治疗后头晕等症状均消失，且2～5个月随访期间复查颈部血管多普勒超声均提示管腔通畅。LIISTRO等[20]以DEB治疗3例植入CAS后ISR患者，其中1例患者曾有多次血管介入手术史，包括双侧髂总动脉支架植入、右侧股总动脉内膜切除术等，治疗后36个月随访期间均未出现头晕、头痛等再狭窄相关症状。BHATIA等[21]以DEB治疗2例有高血压病史的植入CAS后ISR患者，其中1例有严重慢性阻塞性肺病和心房颤动等既往史，术前颈部血管多普勒超声提示颈动脉收缩期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)分别为326 cm/s和365 cm/s(颈动脉PSV≥300 cm/s提示颈动脉ISR率≥80%)，DEB治疗后1天、1个月、6个月颈部多普勒超声显示颈动脉PSV分别降至66、67、56 cm/s和205、118、206 cm/s(颈动脉ISR率为20%～49%)，且未出现再狭窄症状。GANDINI等[22]的一组9例植入CAS后ISR患者既往曾接受多次支架植入、普通球囊扩张等且疗效均不佳，以DEB治疗后，除1例术后出现短暂性神经功能缺损及右下肢功能异常但于24 h内恢复正常、考虑为暂时性脑缺血导致外，其余8例术后均未出现神经功能障碍如四肢麻木等症状，PSV由术前(470±150)cm/s降至(130±50)cm/s；在随后平均36.6个月随访中，5例无明显ISR症状且PSV值与术后基本保持一致，1例死于外伤，3例分别于术后18、25、32个月因再狭窄(PSV>300 cm/s)而接受再次DEB治疗。

MONTORSI等[23]以DEB治疗7例植入CAS后ISR患者，术前颈动脉狭窄程度(84.5±4.9)%，术后降至(19.0±4.9)%；术后平均随访(13.5±1.5)个月，1例术后2个月出现脑卒中症状，多普勒超声提示支架内血液流速正常，仅颅内大脑前动脉-中动脉交界处见小的充盈缺损，予以常规保守治疗后症状缓解，其余6例平均PSV维持在(90±10)cm/s，且随访期间未见ISR相关症状。

POHLMANN等[24]报道9例CAS植入后出现ISR且均伴高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症等患者，以DEB进行治疗后，1例于术后19个月再次出现狭窄，且在第2次DEB治疗过程中发生短暂性脑缺血症状，但长期随访显示恢复良好；1例术后11个月死于肺癌、1例术后20个月死于尿毒症；其余6例术后恢复良好，术后1年无事件生存率(event-free survival, EFS)为100%。PICCOLI等[25]报道18例CAS植入后ISR患者接受DEB治疗，术中1例在球囊持续膨胀期间发生短暂性脑缺血，之后顺利完成手术，其余17例术中及术后均无不良反应，平均随访18个月，仅4例出现近端支架边缘轻度增生，但超声提示ISR率≤50%，且无神经系统症状。

3 DEB治疗后复发ISR的影响因素及预防措施

既往研究[26]提示，年龄是颈动脉予DEB治疗后复发ISR的影响因素，且一些炎症因子(如磷酸化c-jun、CD40等)均与ISR复发率呈正相关；高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等均显著提升再狭窄风险[27-28]。

以DEB治疗植入CAS后ISR患者时，可结合患者情况选择采用栓塞保护装置(embolic protection devices, EPD)，以预防术中新发卒中的发生。SCHEINERT等[29]认为，应用EPD不仅可预防术中颈动脉远端栓塞，还可保护脑血管、显著降低脑卒中发生率，对术后康复具有积极意义；OMRAN等[30]则认为EPD对生存率无明显改善作用。亦有研究[31-32]发现，无论近端保护还是远端保护，均与远期疗效呈正相关。LAI等[16]以DEB进行治疗时，在充盈球囊阶段嘱患者从1数到10，观察其是否随球囊膨胀而出现脑缺血症状，值得推荐。此外，将DEB用于颈动脉前，应对颅内循环进行充分评估，防止斑块突然脱落形成新的栓塞；术后积极应用阿司匹林、氯吡格雷等药物，以防止新生血栓形成。

4 DEB治疗CAS植入后IRS的优缺点

4.1 优点 ①相比植入传统裸支架，应用DEB可维持血管原有形态，避免植入永久金属网格等异物，减少血管内皮的炎症反应，降低血栓发生概率，安全性较高[33-34]；②相比药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)，DEB不仅能使球囊充分贴合于靶血管，还可携带更多药物，增大药物与靶血管的接触面积，促进药物吸收；③与植入支架相比，DEB能减少血管壁弹性反冲作用，抑制血管内皮发生慢性炎症反应[35]；④与普通球囊相比，以DEB治疗后ISR的发生率降低；⑤高顺应性的DEB可用于走行纡曲或条件复杂的血管(如分叉血管等)，为二次血管内治疗创造有利条件；⑥DEB治疗后仅需口服阿司匹林、氯吡格雷等药物3个月左右，相比植入传统裸支架后6～12个月的给药时间，可显著减低因药物依赖性高及用药依从性差而导致的再狭窄风险。

4.2 局限性 ①无法针对不同程度颈动脉狭窄精确控制药物剂量、药物动力学变异性和药物非靶向抑制等，而药量过多可能导致内皮功能障碍，过少则不能有效抑制内皮增生；②无法将药物均匀地涂在血管内皮表面，可能导致区域性腔内狭窄；③目前尚难以克服可能对血管条件差者造成严重影响的球囊膨胀后机械性弹性后坐力。

综上所述，DEB治疗植入CAS后IRS效果较好，但仍需积累病例并进行长期随访进一步观察，并制定以DEB治疗IRS的具体准则和相应规范。