探讨利拉鲁肽和依帕格列净联合胰岛素治疗2 型糖尿病患者的临床疗效

郑 宇

（河南省商丘市中心医院，河南 商丘 476000）

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的早期使用被认为可以改善胰腺b 细胞功能[1]。此外，这些激动剂被认为具有增效作用[2-3]。最近，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）和胰岛素治疗一起使用。 长期与基础胰岛素合用可降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平和减肥，而不会增加低血糖的发生频率[4]。本文旨在探讨24 周利拉鲁肽和依帕列净治疗对葡萄糖代谢，身体成分和其他临床指标的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究共纳入了2019年5月至2021年4月180例被诊断为2 型糖尿病的患者，按照随机抽签法分为观察组和对照组。其中行利拉鲁肽治疗组（观察组）90例，年龄（66.95±5.08）岁，男63例，女27例，BMI（26.76±2.60）kg/m2；行依帕列净治疗组（对照组）90例，年龄（67.49±5.33）岁，男62例，女28例，BMI（26.41±2.52）kg/m2。两组性别、年龄、体重、BMI、体脂百分比、糖尿病发生的持续时间、血清肌酐、PPG、HbA1c 相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入选标准：纳入标准：①65～75岁的2 型糖尿病门诊患者；②男、女患者；③患者在接受GLP-1RA，SGLT2i 或二肽基肽酶4（DPP4i）治疗之前，必须进行＞8 周的治疗；④接受胰岛素治疗的血糖控制患者：7.0%≤HbA1c≤9.5%；⑤空腹血浆C 肽≥0.5ng/ mL 或空腹血浆C 肽≥1.0ng/mL；⑥提供自愿书面同意参加本研究的患者。排除标准：①1 型糖尿病或继发性糖尿病；②空腹血糖（FPG）＜70mg/dL；③肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR]＜30mL/min/1.73m）；④类固醇药物；⑤肝功能障碍（天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶＞正常值上限的3 倍）；⑥恶性肿瘤；⑦严重感染或伤害；⑧对利拉鲁肽或依帕格列净过敏；⑨在这项研究期间已怀孕或打算怀孕；⑩无法获得本研究的知情同意。

1.3 方法

1.3.1 观察组：予以接受0.9mg/d 的利拉鲁肽联合胰岛素治疗，持续24 周。

1.3.2 对照组：予以接受10mg/d 的依帕格列净联合胰岛素治疗，持续24 周。

1.4 观察指标：比较两组之间从干预开始到24 周后HbA1c 变化的差异。比较以下各项在治疗开始和24 周之间的变化差异：①尿酸（UA：mg/dL）；②天冬氨酸转氨酶（AST：U/L）；③丙氨酸氨基转移酶（ALT：U/L）；④体脂百分比（%）；⑤HbA1c（%）；⑥糖化白蛋白（GA：%）；⑦FPG（mg/dL）；⑧自测餐后血糖（PPG：mg/dL）；⑨血清肌酐（mg/dL）。

1.5 统计学方法：运用SPSS20.0 软件分析数据，以表示计量资料，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

两组患者均得随访，随访时间均12 个月以上，两组患者均没有出现严重并发症。观察组治疗24周后HbA1c 值，GA 值，PPG 值均小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的UA、AST、，ALT、体脂百分比、FPG、血清肌酐治疗前后对比差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 两组患者治疗后临床参数对比 （±s）

表1 两组患者治疗后临床参数对比 （±s）

注：*表示本组治疗后24 周与0 周比较，*P＜0.05

特性 观察组 对照组 t P UA（mg/dL）0 周 5.30±0.12 5.31±0.11 -0.21 0.83 24 周 5.32±0.11 5.28±0.12 2.32 0.21 AST（U/L）0 周 24.47±1.11 24.64±1.08 0.44 0.66 24 周 24.85±1.24 24.62±1.09 -1.33 0.18 ALT（U/L）0 周 22.92±1.35 22.95±1.40 -0.13 0.89 24 周 22.94±1.30 22.88±1.35 0.29 0.77体脂百分比（%）0 周 28.95±0.82 28.72±0.82 1.88 0.06 24 周 28.82±0.84 28.85±0.77 -0.23 0.82 HbA1c（%）0 周 8.04±0.84 8.05±0.08 -0.81 0.42 24 周 *6.80±0.14 *7.73±0.83 -21.83 ＜0.05 GA（%）0 周 22.78±0.40 22.83±0.41 -0.75 0.46 24 周 *18.32±0.42 *19.49±0.29 -21.87 ＜0.05 FPG（mg/dL）0 周 166.03±4.57 167.66±4.30 -2.46 0.06 24 周 *134.90±3.32 *143.33±4.58 -14.15 0.15 PPG（mg/dL）0 周 180.89±11.45 179.54±11.26 0.80 0.42 24 周 *159.01±8.89 *172.16±10.64 -8.99 ＜0.05血清肌酐（mg/dL）0 周 1.44±0.33 1.42±0.32 -0.33 0.74 24 周 1.42±0.33 1.42±0.31 0.03 0.78

3 讨论

观察组治疗24 周后HbA1c 值小于对照组治疗24 周后HbA1c 值，差异有统计学意义。尽管两组之间的HbA1c 变化差异很大，但利拉鲁肽组的血糖控制改善却是预期的。我们假设由于患者入院期间血浆C 肽筛查，利拉鲁肽治疗更有效，反映了胰腺b 细胞功能。此外，尽管DPP4i 在亚洲人中更有效，但我们的研究结果表明，包括利拉鲁肽在内的与降血糖素相关的药物在日本人和亚洲人中比在西方人中更有效。相比之下，先前有关使用恩帕格列净10 mg 进行胰岛素治疗的报道，在最初的18周中HbA1c 下降了-0.6%～0.1%，在78 周的研究中下降了-0.5%～0.1%[5]。因此，尽管有必要考虑患者背景和研究方法的差异，但是依帕列净组的血糖控制改善也符合预期。

两组的体重管理均得到改善，体脂和瘦肉组织质量下降的程度相似。先前的研究报道，使用利拉鲁肽对2 型糖尿病患者给予路格列净治疗与瘦体重相比降低了体内脂肪，而对2 型糖尿病早期患者给予利拉鲁肽的治疗明显降低了内脏脂肪组织、皮下脂肪[6]。此外，以前的报告表明，GLP-1RA 或SGLT2i可以减少体内脂肪或内脏脂肪组织[7]。但是，关于使用双能X 射线吸收法测定人体成分的报道很少，尤其是对于接受胰岛素治疗的患者；因此，关于这两种药物的作用还需要更多的证据。在以前的报告中，使用不含胰岛素的SGLT2i 或GLP-1RA 治疗显示在24 周内体重减少3.16～6.40kg[8]。但是，与在18～24 周的时间内，胰岛素的体重减少了＜1.0～2.6 kg[9]。因此，尽管有根据相关研究的患者背景，添加两种药物时我们的体重变化结果是合理的。该研究包括平均体重指数为26 的人群，因此很少有严重肥胖的病例。如果包括许多重度肥胖患者，那么减轻体重的程度可能更大。关于身体组成，在本研究中，不仅身体脂肪减少，而且瘦肉组织的重量减少。这些结果可能受到参与者年龄较大这一事实的影响，其中有30 名（49.2%）在参加本研究之前没有锻炼习惯。在某些研究中，先前已经提出要减少瘦体重[10]，因此需要根据治疗方法，患者背景和研究内容的差异进行仔细评估。第三，两组之间尿蛋白排泄的变化没有差异。先前的报道表明，尽管利拉鲁肽和依帕列净具有不同的作用机制，但两者均能有效预防肾病的进展[11-12]。SGLT2i 处理抑制了白蛋白排泄，并且观察到了预期的除葡萄糖代谢以外的其他作用。除半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）以外，在次级终点临床标记方面，两组之间均未观察到差异。关于肾功能，血清肌酐变化无差异。依帕格列净组中eGFR 的恶化可能是由于在SGLT2 抑制剂给药初期肾功能的短暂下降。因此，eGFRCysC 可能能够更灵敏地检测肾功能的变化。在任何情况下，积累长期成果都很重要[13-14]。两组之间未观察到肝功能、脂质和尿酸水平的差异。观察组治疗24 周后GA 值小于对照组治疗24 周后GA 值，差异有统计学意义。对于GLP-1RA 和SGLT2i 的比较研究报道很少，很少有研究检查了与胰岛素联合使用的长期结果。因此，重要的是研究这两种药物对血糖控制不良和疾病持续时间长（约20年）的患者的影响。由于这项研究的筛查排除了胰岛素分泌衰竭的病例，因此利拉鲁肽在葡萄糖代谢中可能更有效。两组之间的身体组成没有差异。

本研究有几个局限性。首先，本研究排除了胰岛素分泌能力严重降低的病例，我们在研究开始之前就冲洗掉了DPP4i。停用DPP4i 可能会影响某些患者的血糖控制，但HbA1c 和胰岛素剂量在两组之间的起始值均无差异，并且没有偏倚。将来，我们需要仔细比较DPP4i 和SGLT2i 与利拉鲁肽的组合。其次，由于这是一项开放性研究，因此不能排除某些偏见的可能性。第三，关于具有自我监测功能的餐后血糖水平，一些参加者难以进行频繁的测量，并且由于缺乏而减少了参加者的数量。观察组治疗24 周后PPG（餐后血浆葡萄糖）值小于对照组治疗24 周后PPG（餐后血浆葡萄糖）值，差异有统计学意义。增加患者数量可能会产生相同的结果。第四，没有达到两组饮食行为改变的客观评估。这是一项随机对照研究，在研究过程中我们未提供新的营养指导干预措施，以避免其他偏见。在饮食行为调查表中，利拉鲁肽在所有主要得分上均有显著改善。然而，两种药物引起的饮食行为变化的报道非常有限，应收集更多证据。

综上所述，在控制不充分的2 型糖尿病患者中，与恩帕格列净治疗相比，胰岛素治疗时加入利拉鲁肽显著降低了HbA1c 和GA 的水平，值得临床推广。