早孕期超声测量前额空间比在筛查染色体异常中的应用

张俊，张迎春，邓学东，孙玲玲，潘琦，殷林亮

（1.南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院超声中心，江苏 苏州 215000；2.苏州大学附属第二医院超声中心，江苏 苏州 215004）

中国是人口大国，也是出生缺陷的高发国家，根据2012 年国家公布的数据，我国出生缺陷的发病率为5.6%，每年有90 余万例的新发病例[1]。染色体异常则是造成出生缺陷的重要因素。早孕期超声筛查通过对胎儿超声软指标的评判来筛查染色体异常可以避免不必要的产前介入性诊断造成流产、早产等风险，早孕期常用的超声软指标有胎儿颈项透明层（NT）、静脉导管（DV）、三尖瓣反流（TR）。胎儿染色体异常还可引起颜面部结构发生变化，因此颜面部的一些定量指标如鼻骨长度（NBL）、鼻前皮肤厚度（PT）及颜面部多种角度参数也可作为超声软指标应用于临床[2-4]。本研究将分析一项新的超声软指标，前额空间比（PFSR），目的在于评估早孕期测量PFSR的可行性，通过比较染色体异常胎儿与整倍体胎儿之间的差异，探讨PFSR 在筛查胎儿染色体异常的潜在价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月—2021 年12 月南京医科大学附属苏州医院经染色体核型分析或染色体微阵列分析诊断为染色体异常胎儿42 例作为病例组。选择同期正常胎儿925 例作为对照组，孕妇年龄19～42岁，平均（29.2±3.8）岁，孕周11～13+6周，平均（12±0.5）周。纳入标准：①孕妇体健，无遗传性疾病，无糖尿病、高血压等妊娠合并症；②夫妻双方均为汉族；③单胎妊娠；④头臀长（CRL）45～85 mm；⑤正中矢状切面清晰显示胎儿各解剖结构。

1.2 仪器与方法

采用Philips Affiniti 70 彩色超声诊断仪，选择为C9-2 纯净波探头，频率为2～9 MHz。

按照英国胎儿医学基金会（FMF）制订的标准于胎儿正中矢状切面测量CRL 及NT：①孕妇取平卧位；②胎儿处于自然屈曲状态，无过伸或过屈；③放大图像，测量CRL 时图像仅显示整体胎儿，测量NT时图像仅显示胎儿头部及胸部；④CRL 测量3 次取平均值，NT 测量3 次取平均值。

PFSR 按Sonek[5]的方法测量，首先，在下颌骨前缘中点和上颌骨前缘中点之间画一直线并延长至前额，为下颌-上颌线（MML），然后测量额骨前缘至皮肤的距离（d1）及前额皮肤外缘至MML 的截距（d2），PFSR 为d2 与d1 的比值。如果MM 线低于前额皮肤则将d2 乘以-1 后再计算d2/d1（图1）。将PFSR 小于第5 百分位定义为PFSR 异常，建议孕妇进行介入性产前诊断。染色体异常胎儿经遗传咨询由孕妇自主选择妊娠结局，继续妊娠者于中孕期行胎儿结构筛查排除结构异常。

图1 胎儿PFSR。在下颌骨前缘中点和上颌骨前缘中点之间画一直线并延长至前额，为MML，测量d1 及d2，PFSR 为d2 与d1 的比值。图1a：正常胎儿；图1b：21-三体胎儿。Figure 1.Prefrontal space ratio.A straight line was drawn between the midpoint of the leading edge of the mandible and the midpoint of the leading edge of the maxilla and extended to the forehead as the mandible-maxillary line(MML).The distance from the frontal bone to the skin (d1) and the truncation from the outer edge of the forehead to the MML (d2) were measured.PFSR was the ratio of d2 to d1.Figure 1a: Normal fetus.Figure 1b: Fetus with Trisomy 21.

在所有病例中抽取200 例由另一位有经验的副主任医师重复测量，对两位医师的测量结果进行一致性进行分析。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25 统计分析软件。PFSR 服从正态分布，以表示。Pearson 相关性分析PFSR 与CRL 之间的相关性；采用组内相关系数（ICC）分析测量者间的一致性；t 检验比较病例组与对照组之间的差异；以遗传学检查结果为金标准，计算PFSR筛查胎儿染色体的敏感度、特异度，以P＜0.05 为差异有统计学意义。受试者工作特征（ROC）评估PFSR对染色体异常胎儿的诊断价值。

2 结果

经染色体核分析或染色体微阵列分析诊断为致病性染色体异常胎儿共42例，其中21-三体胎儿15例，18-三体胎儿5例，13-三体胎儿3例，性染色体异常胎儿5例，微缺失、微重复胎儿14 例。对照组胎儿共925例，经中孕期超声结构筛查及新生儿期随访，均未发现明显异常。

2.1 PFSR 与CRL 相关性分析及组间一致性分析

以Pearson 法计算PFSR 与CRL 相关性系数r为-0.053（P>0.05），PFSR 与CRL 无显著相关性，即PFSR 在早孕期恒定，不随胎龄增大而发生变化。

在对照组中选取200 例胎儿由另一医生复测，进行组内相关性分析得到ICC 为0.962（P<0.05），PFSR 测量的可重复性较好。

2.2 PFSR 组间比较

对照组胎儿925例，PFSR 为0.13～1.86（0.66±0.23），病例组42例，PFSR 为0.10～2.00（0.39±0.34）；病例组PFSR 明显小于对照组，差异具有统计学意义（差值0.26，95%CI 0.19～0.33，t=7.11，P<0.05）；以对照组PFSR 的单侧第5 百分位（0.35）作为参考值，检出率为71%时，假阳性率为4.5%。

2.3 早孕期PFSR 在胎儿染色体异常中的诊断价值

通过绘制ROC 曲线，PFSR 在筛查胎儿染色体异常的ROC 曲线下面积为0.87，PFSR 截断值取0.42时，筛查胎儿染色体异常的敏感度为87.9%，特异性为76.2%（图2）。

图2 PFSR 对筛查胎儿染色体异常的ROC 曲线。曲线下面积为0.87，PFSR 截断值取0.42时，筛查胎儿染色体异常的敏感度为87.9%，特异性为76.2%。Figure 2.The ROC curve showed the performance of PFSR in screening for fetal chromosomal abnormalities.The area under the ROC curve was 0.87.When the cut-off value of PFSR was 0.42,the sensitivity and specificity were 87.9% and 76.2%.

3 讨论

胎儿染色体异常及遗传综合征常表现为颜面部异常，如颜面扁平、耳位低、眼距过宽或过窄、小眼眶、小下领等[6]。1866 年Down[7]报道21 三体患儿具有颜面扁平、鼻骨短小的特殊面容。中孕期超声软指标与母体血清学联合检测应用于筛查染色体异常的临床价值得到肯定[8]。随着超声仪器不断发展，图像分辨率的不断提高，早孕期能够清晰显示胎儿结构。大部分的胎儿结构于孕12 周前已基本发育完成，Michailidis等[9]发现，约93.7%的胎儿解剖结构能通过超声被识别，本研究所属的早孕期筛查多中心研究显示孕11～13+6周胎儿颜面部结构的显示率均在95%以上。早孕期获取NBL、PT 及PFSR 等胎儿颜面部定量数据是完全可能的。本研究随机抽取200例对照组胎儿进行复测，通过组内相关性分析发现早孕期测量PFSR 的重复性好，且PFSR 与胎龄无明显相关性，较其它与孕周相关的定量数据更便于记忆，应用于遗传咨询更为简便。

Yazdi等[10]2013 年测量279 例孕15～40 周整倍体胎儿PFSR 的结果显示PFSR 平均（0.97±0.29），而本研究结果显示孕11～13+6周胎儿PFSR 平均（0.66±0.23），第5 百分位数为0.35，第95 百分位数为1.08。差异可能与欧洲白种人的额前空间大于本地黄种人有关，国内尚无类似研究，有待于后期开展不同人种间大样本PFSR 前瞻性对比研究证实。Sonek等[5]最早提出了21-三体胎儿PFSR 显著小于整倍体胎儿，与本研究结果相似，本研究还分析了其它染色体异常胎儿发现，染色体异常胎儿PFSR 均显著小于整倍体胎儿，说明PFSR 除了作为筛查21-三体的有效超声软指标外，还可筛查其它类型的染色体异常。

本研究中，PFSR 应用于筛查胎儿染色体异常检出率为71%，假阳性率为4.5%时，高于其它颜面部定量指标，Cicero等[11]报道，以鼻骨长度作为筛查胎儿染色体异常的超声指标时，假阳性率为1.2%，检出率约为60%。Persico等[12]报告了以PT 作为超声软指标时假阳性率5%，检出率约为70%。本研究通过绘制ROC 曲线，PFSR 在筛查胎儿染色体异常的ROC 曲线下面积为0.87，当PFSR 截断值取0.42时，敏感度为87.9%，特异性为76.2%。

PFSR 用于筛查胎儿染色体异常主要基于MM线及PT。MM 线最早由Yazdi等[13]提出，反应的是上颌骨、下颌骨以及前额的空间位置关系，研究显示非整倍体胎儿尤其是21-三体胎儿下颌骨常发育正常，但上颌骨以及硬腭的长度常小于整倍体胎儿[14-15]，MM 线更靠近前额，加上染色体异常胎儿常出现皮肤水肿、PT 增厚，表现为PFSR 显著小于整倍体胎儿。除此之外，引起胎儿前额突出、颜面部扁平的遗传综合征如Binder 综合征、Larsen 综合征以及唇腭裂、小下颌畸形等[16]颜面部异常也可出现PFSR 的增大或减小。

由于本中心为产前超声会诊中心，外院发现胎儿NT 增厚，PT 增厚等转诊病例较多，因此可能引起病例组中PFSR 减小病例增多，后期仍需大样本量的前瞻性研究。由于13-三体等染色体异常病例较少，本研究未对不同类型的染色体异常做具体分类统计也是后期需进一步研究的内容。

综上所述，PFSR 与胎儿CRL 无明显相关性，作为早孕期超声软指标筛查胎儿染色体异常是可行的，PFSR 在临床应用中简便、有效、可重复。