先天性心脏病胎儿脑发育超声研究

张恒静，栗河舟，王铭，吴娟，王新霞，高静，要迎春，姜竹，李丹娜

（郑州大学第三附属医院超声科，河南 郑州 450052）

先天性心脏病（Congenital heart disease，CHD）是最常见的先天性畸形之一，每1 000 例活产婴儿中约有6 例存在中度至重度的缺陷[1]。近些年有研究表明CHD 与产后脑损伤及神经发育迟缓（Neurodevelopmental delay，NDD）相关[2]。以往认为CHD儿童的NDD 源于围手术期脑损伤[3-5]，然而随着手术技术的提高，术中脑损伤的发生率已大大降低。越来越多的研究证据表明NDD 在胎儿期及术前即存在[6-7]，并且对患儿远期神经发育结局的影响更为显著。目前国内外学者对于胎儿神经系统发育情况的评估大都依靠胎儿颅脑三维重建[8-11]。但随着孕周的增加，颅骨骨化程度增加，颅骨伪影加重，此时三维容积成像测量胎儿脑容积便有一定的局限性。本研究通过比较CHD 胎儿与正常胎儿间颅脑二维参数差异，以评估CHD 胎儿颅脑发育情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2021 年11 月—2022 年4 月我院经产前超声诊断CHD 胎儿101例，其中7 例合并有不同程度的心脏外畸形，最终纳入94 例CHD 胎儿作为病例组，均由两位有丰富胎儿心脏疾病诊断经验的医生诊断；病例组母亲年龄（29.8±5.5）岁，产前超声诊断胎儿CHD 胎龄为（24.7±2.6）周。94 例病例组中左心发育不良综合征（Hypoplastic left heart syndrome，HLHS）1例，主动脉缩窄（Coarctation of the aorta，CoA）14例，主动脉弓离断（Interrupted aortic arch，IAA）4例，右心发育不良综合征（Hypoplastic right heart syndrome，HRHS）2例，肺动脉狭窄（Pulmonary stenosis，PS）7例，肺动脉闭锁（Pulmonary atresia，PA）5例，法洛四联症（Tetralogy of Fallot，TOF）21例，大动脉转位（Transposition of the great arteries，TGA）11例，单心室（Single ventricle，SV）7例，右室双出口（Double outlet of right ventricle，DORV）3例，完全性房室间隔缺损（Complete atrioventricular septal defect，CAVSD）8例，单纯室间隔缺损（DVSD/DAO＞1/2）（Ventricular septal defect，VSD）11 例。另外选取146 例正常胎儿作为对照组，母亲年龄（30.1±4.0）岁，平均胎龄（25.1±4.0）周。病例组与对照组胎儿母亲年龄、平均胎龄分别比较，差异均无统计学意义。本研究所有孕妇均签署书面知情同意书，并且经郑州大学第三附属医院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准

本研究病例组纳入标准：单胎妊娠；产前均由两位有丰富胎儿心脏疾病诊断经验的医生诊断为CHD 并明确CHD 类型，如果诊断结果不一致，则请高级职称医师共同分析做出诊断。排除标准：双胎或多胎妊娠；存在心外其它畸形；心脏非器质性病变如心律失常；存在宫内缺氧条件如羊水少、胎盘功能不全；疑似或确诊生长受限；孕妇患有高血压、妊娠期糖尿病、贫血、心血管疾病及肝肾等慢性疾病。正常组胎儿纳入标准：单胎妊娠，为正常妊娠结局和新生儿结局。排除标准：存在心脏和心外畸形；存在宫内缺氧条件如羊水少、胎盘功能不全；孕妇患有高血压、妊娠期糖尿病、贫血、心血管疾病及肝肾等慢性疾病。

1.2.2 设备及参数测量

产前胎儿超声心动图检查及参数测量均应用Samsung W10、Samsung WS80A 彩色多普勒超声诊断仪，CA3-10A、CV1-8A、CA2-9A、CA1-7A 探头，探头频率分别为：3～10 MHz、1～8 MHz、2～9 MHz、1～7 MHz。

二维参数包括额叶前后径（FAPD）、枕额径（OFD）、小脑横径、双顶径（BPD）、头围（HC）。测量方法如下：①在丘脑水平横切面（图1）：清晰显示脑中线、透明隔腔及两侧对称丘脑，颅骨光环连续呈椭圆形且左右对称。垂直于脑中线从近场颅骨外侧缘到远场颅骨内侧缘测量BPD；HC 的测量要求完整包括颅骨光环的外侧缘。②在小脑水平横切面（图2）：清晰显示左右对称的小脑半球以及前方的透明隔腔。垂直于脑中线取小脑的最大横径即从外缘到外缘测量小脑。③在胎儿侧脑室水平横切面（图3）：清晰显示前方透明隔腔、两侧对称的丘脑及侧脑室前角和后角；FAPD 为额骨内缘到透明隔腔后缘的距离；OFD 为额骨内缘到枕骨内缘的距离。由两位医师对以上所有参数进行手动测量，其中一位医师间隔1 周后对留存图像进行上述参数的再次测量，均测量3 次取平均值。④计算FAPD 与OFD 比值：即FAPD/OFD。

图1 胎儿丘脑水平横切面。T：丘脑，CSP：透明隔腔，Flax：大脑镰。图2 胎儿小脑水平横切面。 图3 胎儿侧脑室水平横切面。LV：侧脑室后角，D1：枕额径，D2：额叶前后径。Figure 1.Horizontal cross section of fetal thalamus.T: thalamus.CSP: cavum septum pellucidum.Flax: falx.Figure 2.Horizontal cross section of fetal cerebellum.Figure 3.Horizontal cross section of fetal lateral ventricle.LV: posterior horn of lateral ventricle.D1: occipitofrontal diameter.D2: frontal lobe antero-posterior diameter.

1.3 统计学方法

本研究数据均采用SPSS 25.0 统计软件进行统计学分析。所有计量资料以中位数（四分位数间距）[M（QR）]表示。采用Pearson 相关分析法分析正常胎儿FAPD、FAPD/OFD、小脑横径与孕周及HC 的相关性，采用Mann-Whitney U 检验比较病例组与正常对照组胎儿FAPD/OFD 及二维参数之间的差异。P<0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 正常对照组胎儿FAPD、FAPD/OFD 及小脑横径与孕周和HC 的相关性

正常对照组胎儿FAPD、小脑横径与孕周呈高度正相关（r=0.906、0.953，P＜0.001），对正常对照组胎儿FAPD、小脑横径与孕周进行多种曲线拟合，均以二次回归方程的决定系数最高，二次回归方程为：FAPD：Y=-25.62+3.38×孕周-0.05×孕周2，小脑横径：Y=26.00-1.49×孕周+0.06×孕周2。正常对照组胎儿FAPD、小脑横径与HC 同样具有高度正相关性（r=0.900、0.939，P＜0.001）（图4，5）。FAPD/OFD 与孕周及HC 中度相关（r=0.525、0.586，P＜0.001）。FAPD/OFD 与孕周的回归方程为Y=0.20+0.02×孕周-0.000 4×孕周2。

图5 分别为正常对照组胎儿小脑横径与孕周、HC 相关性。Figure 5.The correlation between fetal cerebellar transverse diameter and gestational age and HC in the normal control group.

2.2 病例组与正常对照组胎儿各项二维参数、FAPD/OFD 比较

病例组FAPD、FAPD/OFD、HC 均较正常对照组胎儿减小，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。病例组与正常对照组胎儿BPD、小脑横径间差异无统计学意义（表1）。正常对照组胎儿及病例组胎儿FAPD均随孕周增加而增大，但病例组胎儿FAPD 较正常对照组胎儿FAPD 小。

表1 正常对照组胎儿与CHD 组胎儿颅脑二维参数比较[M（QR）]

3 讨论

人类大脑和心脏的发育在许多层面上存在有一定的交叉，在胚胎发育过程中涉及许多相同基因的参与，如祖细胞增殖、Notch、纤维细胞生长因子-8等。在孕晚期，大脑生长速度显著增加，神经突触的形成和连接的建立导致脑新陈代谢增加，这一正常发育模式依赖于心脏提供充足氧气和营养物质。正常胎儿脑血流量几乎占到心输出量的25%，大脑耗氧量约占胎儿总耗氧量的50%，而CHD 胎儿循环模式的改变一定程度上会影响胎儿脑血流灌注，从而导致脑发育受损[11-12]。

CHD 胎儿出生时的脑发育异常，可以通过孕中期颅脑超声生物测量和颅脑多普勒测值进行预测[13]。无论CHD 的类型如何，从孕中期开始，CHD 胎儿的各项颅脑生物测量参数都较小[14]，Mebius等[15]研究表明CHD 胎儿虽然在整个妊娠期间生物测量参数变化趋势显著，但这些测值都在正常范围内，与本研究HC 参数变化结果一致。但本研究中CHD 胎儿组BPD、小脑横径与正常胎儿相比差异无统计学意义，可能原因是本研究纳入CHD 胎儿样本量少且BPD很大程度上会受到胎儿头型变化的影响。有研究通过对CHD 胎儿大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉血流变化的监测发现在CHD 胎儿中脑保护效应存在一定的区域性差异，此种脑保护效应有利于CHD 胎儿额叶的发育，大多数CHD 胎儿大脑前动脉区域的脑血流灌注量增加[16]，但较正常胎儿仍旧减少。另外在CHD 新生儿中，大脑发育和成熟延迟在额叶皮质[17-18]表现更加明显，在胎儿[6，10，19]中也存在这种现象，研究表明CHD 中HLHS 和左侧梗阻性病变（LSOLs）大脑后动脉搏动指数（PCA-PI）降低[16]，由于小脑血供来源于大脑后动脉及本研究纳入CHD 种类繁多，上述两种类型CHD 样本量少，所以本研究CHD 胎儿小脑横径较正常对照组胎儿差异不明显，但额叶前后径较正常对照组胎儿差异显著。

为了定量评估CHD 胎儿额叶生长发育情况，本研究通过在二维图像上测量FAPD 代表胎儿额叶的最大横截面及额叶和大脑其余部分之间的边界取代额叶三维容积成像。用FAPD/OFD 比率评估胎儿大脑额叶部分的生长与整个大脑的生长之间的关系。同时此比值可以降低胎儿FAPD 受头型变化的影响，之所以决定在OFD 上降低这种影响，是因为OFD 包含了大脑的三个部分即额叶、顶叶和枕叶，可以对大脑的额叶部分进行很好地划分。本研究证实CHD 胎儿较正常胎儿FAPD 小、FAPD/OFD 比率显著降低，这与国内学者李慕子等[20]研究发现CHD胎儿额叶容积明显小于正常胎儿相一致，说明使用这种二维径线测量方法也可以证明CHD 胎儿额叶发育存在一定改变，且CHD 胎儿血流动力学改变造成的影响在妊娠中期就已经存在，一定程度上影响了胎儿颅脑额叶区域的生长。本研究还发现FAPD、FAPD/OFD 的比值作为一种简单、可实施、重复性高的超声测量指标，可以在CHD 胎儿中有效地识别出神经发育迟缓的高危人群，有利于指导产前咨询及为临床医生进行产后管理和早期神经干预提供依据。

这项研究的优势在于测量方法简单，耗时短且可以较容易地存储图像，且观察者内及观察者间检验均显示了较高的可信度，具有良好的可行性及可重复性。本研究也存在有一定的局限性：①本研究总体样本量相对较少，纳入CHD 类型繁多，每一种类型的CHD 病例数量少，这使得无法对病例组中某一类型CHD 进行详细分析，只对CHD 胎儿与正常胎儿的额叶发育进行对比分析。②由于纳入CHD 类型多复杂且严重，孕妇大多选择终止妊娠，无法对这部分胎儿的颅脑进行连续的测量评估，所以不同孕周胎儿所获得的数据为横断面数据。③国内外应用此种二维径线测量方法评估胎儿颅脑额叶生长发育情况研究甚少，仍需要大样本数据研究证实此种测量方法的准确性及可靠性。

综上所述，FAPD 测值及FAPD/OFD 比率作为评估CHD 胎儿颅脑额叶生长发育情况的指标简便可行，可操作性强，但后续仍需要行更大样本量及对不同CHD 类型间可能存在的差异进一步研究。