基于气本体论探讨巨噬细胞极化与肿瘤

周舒雯，黄 娅，肖 冲，严 然,2，由凤鸣,2

(成都中医药大学：1附属医院肿瘤科，四川 成都 610075；2肿瘤研究所，四川 成都 610072)

在气本体论的宏观视角下，肿瘤发生发展的本质是机体一气失于中和，气不居其位则正化为邪，现代医学中的诸多微观事件均可以此正邪转化理论阐释。大量研究表明，肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)可促进肿瘤的发生、发展及转移。TME相对于正常组织微环境属于“不正之位”，TME中的M2型TAMs与“邪气”相类，提示中医“非其位则邪，当其位则正”可与TME中的巨噬细胞极化表征关联。中医药干预TAMs、调节TME的研究众多，但鲜有以中医气化思维将二者有机结合，故通过探析正邪之气转化与TME中巨噬细胞极化的关联性，或可为中医药防治肿瘤提供新方向。

1 “气本体论”之中医疾病观

1.1 气本体论之“正邪本为一气”

在中国古代哲学体系中，“气”为天下万物的同质、本源，具有本体意义。《中国大百科全书》中释“本体论”为“探究天地万物产生、存在、发展变化的根本原因和根本依据的学说”。顾名思义，气本体论是以气为万物基始的学说。

张载所曰“太虚无形，气之本体，其聚其散，变化之客形尔”，道出气本体论之内核，宇宙本体、万物基始皆为气，气散则生无形太虚，气聚则生有形万物，万物皆由气化而来[1]。现今学者多强调正与邪的对立性，其实不然，在气“本体论”物我合一、主客相融的本体认识下，正邪皆由“气”化。张景岳如是注解《素问·举痛论》中“百病生于气”：“气之在人，和则为正气，不和则为邪气。”正邪之气为本体之气的不同状态，其产生原由为所处之“位”不同，《素问·六微旨大论》对此有明确定义：“非其位则邪，当其位则正”，仅因“位”之恰当与否，气之正邪便就此殊途。

1.2 邪气致病实质之“非其位则邪，当其位则正”

在气一元论的本体认知下，天地万物本于一气，正邪之气分别为气的不同状态，气所处“位”恰当则可尽生化之用，名曰“正”；“位”偏离便不能发挥其用，甚至扰乱余之生化运转，名曰“邪”。天地、人体的“常”与“病”是赖一气之偏正与否。

人体的症状、体征，实为人体一气状态的彰显。气当其位则一气中和，岐伯所曰“至而至者和”的中和之象可谓人体之“常”态。气非其位则失于中和，《素问·气交变大论》有曰：“真邪相薄，内外分离，六经波荡，五气倾移，太过不及，专胜兼并。”所谓天地之病乃时气运行偏失所致。有形人体亦为无形之气所化，与天地同，是故邪气致病始于一气之偏，气运失和。《灵枢·决气》有言“人有精气津液血脉，余意以为一气耳”，气运失和、本气逆乱则气所化生精血津液失其本位，血瘀痰湿等有形之邪遂生，此即气不居其位则正不得化，而变生为邪，是邪所以致病也。

2 巨噬细胞极化与肿瘤发生发展

2.1 巨噬细胞M1/M2极化分型

巨噬细胞有显著的可塑性和异质性，其表型与功能受周围环境调控的过程称为巨噬细胞极化[2]。当前的范式将巨噬细胞分为两个亚群：经典激活的M1型和替代激活的M2型。M1型巨噬细胞常单独或与Th1型细胞因子(如干扰素-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)协同致炎和极化[3]。在功能上，M1型巨噬细胞有高度吞噬性，能快速清除入侵病原体，介导组织损伤并启动炎症反应，可在炎症初期发挥重要作用。M2型巨噬细胞则由Th2型细胞因子(如IL-4、IL-10和IL-13)调控极化。在功能上，M2型巨噬细胞具有抑制炎症反应、促进组织修复及伤口愈合、清除凋亡细胞和碎片、改善免疫调节、促血管生成和促纤维化等特性[4]。TAMs被认为主要以M2表型存在于TME中。

2.2 TME中的巨噬细胞募集与极化

在肿瘤进展的各个阶段，巨噬细胞会呈现不同表型，TME是巨噬细胞表型转变的重要因素。TME中存在多种可募集巨噬细胞的信号，如微环境中的细胞因子、趋化因子、细胞外基质成分及缺氧等。在TME中的基质细胞和肿瘤细胞分泌的趋化因子作用下，外周血单核细胞被招募至肿瘤组织[5]。CSF1是多数巨噬细胞的主要调节因子和趋化因子，CSF1R是一种发现于TAMs和其他髓系细胞表面的酪氨酸激酶受体。当CSF1参与时，CSF1R促进循环单核细胞的招募并促使其向M2表型极化。IL-34是CSF1R的替代配体，其与IL-4和IL-13在TME中的大量分泌，有利于M2型TAMs的积聚和维持[6]。另有研究显示，在进展期肿瘤组织的低氧区域内发现TAMs的大量聚集，当TAMs趋化至缺氧区域，缺氧能促使巨噬细胞表型向M2型发展。巨噬细胞的募集和M2型转变又进一步加剧了TME的改变，形成恶性循环。

2.3 TAMs参与肿瘤发生发展的机制

TAMs与TME相互作用，分泌多种与肿瘤生长、增殖、转移和预后密切相关的细胞因子，是肿瘤发生发展的关键。大量数据显示TAMs主要通过间接增加TME中选定营养物质的利用率，向肿瘤细胞提供营养信号及介导强大的免疫抑制功能等支持肿瘤进展[6]。TAMs对恶性肿瘤细胞营养支持的主要机制是促进新生血管生成，并依赖于血管内皮生长因子A、肾上腺髓质素、C-X-C基序趋化因子配体8等对内皮细胞的招募或激活。另外，M2型TAMs释放多种抗炎性细胞因子和趋化因子抑制树突状细胞成熟，从而减少抗原提呈，有助于免疫抑制Treg细胞的招募。M2型TAMs还通过膜结合免疫抑制分子、吞噬作用抑制剂、氨基酸分解代谢酶及有利于胞外腺苷积累的胞外酶的表达来抑制免疫反应[7]。以上结果均揭示，TAMs在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用。

3 “气本体论”视角下的巨噬细胞极化与肿瘤进展

3.1 “位”与机体组织微环境

“至而至者和；至而不至，来气不及也；未至而至，来气有余也。”天地之气运转不息，时、位恰当即在其“位”，和则“万物育焉”，太过、不及均为不处其“位”的状态，偏则云物飞动，草木不宁，“位”的意义当是涵盖质、量与空间而言。

将视角聚焦于人体，气循经脉而行，当“位”者为《太素·真邪补泻》中所云：“经气者，谓十二经脉正气者也。”生理状态下的十二经脉于经气而言是为正确之“位”，于微观视角下，机体先天禀赋的生理性微环境即是正常细胞之正“位”。巨噬细胞作为机体防御系统的重要组成部分，类于中医御外之“卫气”，不同组织微环境中驻留的巨噬细胞功能各异，卫气循其道而行，则巨噬细胞各司其职，共同护卫机体，如肠道中的巨噬细胞共同工作以维持对正常肠道菌群的耐受性，被膜下淋巴窦巨噬细胞从淋巴中清除病毒并启动抗病毒免疫反应[8]。气处不当之位，则“折寿而不彰”，如TME中的缺氧状态、酸化环境、细胞外基质形成的高间质压力、外泌体的异常通讯等，均偏离了机体正常的组织微环境，巨噬细胞进入其“位”则会转变为TAMs，不仅丧失“御外”之能，免疫抑制反向转变，故TME于机体先天禀赋的正常细胞而言是为不当之“位”。

3.2 “非其位则邪”与TME中的巨噬细胞极化

气所处之“位”的恰当与否决定了正邪的殊途。气循其位、遵其术可谓之正气，当气不在其“位”时，正如《素问·生气通天论》所言“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰”，时位出现偏差、气出现偏盛，则正转而为邪。

中医“正气”已被广泛认为与现代医学的免疫系统有共通之处，巨噬细胞作为防御系统的重要组成部分，亦为人体之正气；反之，不能护卫，甚至侵害人体的TAMs，亦或是持续过量表达的炎症因子等，则为机体之邪气。巨噬细胞极化便是正气向邪气转化的一种微观病理过程。单核细胞在血液中以吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物，为机体御外之“正气”，但当其被募集入TME，进入此不当之“位”，则巨噬细胞在IL-4、IL-13、IL-25等刺激因子的直接或间接作用下表型由M1型向以M2型为主的TAMs极化。TAMs作为免疫抑制细胞中的重要一员，为机体之“邪气”，其与TME相互促进，加剧局部微环境的恶化，从而诱导更多巨噬细胞表型向促瘤型发展。显而易见，TME中巨噬细胞由御外之正常细胞向肿瘤帮凶的转变，即非其位则正气化邪的微观具象。

3.3 “气本体论”下的TAMs与肿瘤发生发展

《灵枢·水胀》中载有肿瘤发生之机：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，瘜肉乃生。”卫气运行受寒气所阻，是进入不当之位，离位之正气转邪而化生恶气，故生息肉。肿瘤发生探其根本，并非外生邪毒盘踞而起，而是气失其位，本气逆乱，机体中正常的气血津液偏离其位而化生血瘀痰凝，气郁、痰湿、瘀血等“邪气”不断积聚，伏而化恶，恶气熏蒸、凝聚于机体组织内部，则生癌肿[9]。

TME作为肿瘤发生发展的“温床”，充斥恶气，其支持肿瘤生长的方式包括提供氧合的血管系统，以及肿瘤生长过程所需的营养和废物处理，通常被称为“血管生成开关”[10]，为肿瘤细胞的生长提供支架和屏障，产生免疫豁免区域，是正常细胞的不当之“位”。巨噬细胞是TME中最丰富的正常细胞之一，其本为机体之“卫气”，进入TME中则不在其位化而为邪，获得肿瘤表型。极化为M2型的TAMs可刺激血管生成，增强肿瘤细胞的侵袭、运动和血管内灌注，加剧了TME的进一步改变，使不正之“位”愈发偏颇，其还具有免疫抑制作用，可防止自然杀伤细胞和T淋巴细胞攻击肿瘤细胞，阻止了邪气向正气转归。酸化、缺氧的TME进一步诱导巨噬细胞向M2型极化，循环往复，机体之气愈失中和，正向邪化加剧，恶气大量堆积，最终推动了肿瘤的发生发展。

4 “致中和”为中医药防治肿瘤基本理念

4.1 治病本质——归人体之气于中和

中和之态乃天地万物归位之正态，既病之本质为气“非其位”而失中和，则治病之根本就在于纠正偏离之气使之归于本位，即《素问·至真要大论》所言“调其气使其平也”。

《黄帝内经》中涉及方药治法时笔墨亦多在勾勒药物气味对人体气机的调整之上，而鲜有对某病专方专药的记载。《神农本草经》亦重药物的偏性气味，其中麻黄记载为“味苦，温，主中风伤寒头痛温疟，发表，出汗”，现世多只见其发汗之效，并以此推断其味辛，而忽略《神农本草经》所言麻黄之味苦，故我们认为用药纠偏当先熟其性味，方可知其所治。由此得麻黄治太阳病本质非以其辛散之性祛除表邪，实以其苦味向内疏通太阳病闭塞之肌表[11]。以麻黄升麻汤治喉痹举隅，咽喉为机体之门户，气运受阻不能循其位则结聚于喉，郁久化热灼伤经络，喉痹之症由生，此时麻黄升麻汤重用麻黄是借其苦降之力散郁结、开皮毛，使壅滞之气通达则气归于中和而阴阳调顺。麻黄之性如此解读方冰释理顺，可见后世重药物之功效而轻其气味实乃舍本逐末之举。《景岳全书》曰：“和方之制，和其不和者也……和之义广矣，亦犹土兼四气，其于补泻温凉之用，无所不及，务在调平元气，不失中和之为贵也。”故中医治病本质亦非借药物之性行使滥补杀伐之能，而是以其偏性纠正人体气机之偏颇，治病者借调一气之升降出入，使人体归于中和之态，是谓“致中和”。致中和则天地归其位，万物皆得育，万化归正则邪无从生。

4.2 “致中和”理念下中医药重塑TME以逆转TAMs向M2型极化成为可能

气非其位致气血津液运化转枢失常，而生血瘀痰凝，是肿瘤形成的关键机制。《医宗必读·积聚》提出的“屡攻屡补，以平为期”，即是在致中和理念下，攻以除占位之邪气，补以复离位之正气，从而平调人体之气，故治癌务当归气于正位，使气血津液调则恶气自散。

朴炳奎教授提出治疗恶性肿瘤以“和其不和”的学术思想，包括调和阴阳、气血、脏腑、虚实、经络等多方面[12]，便是秉承着“致中和”理念。国医大师刘嘉湘首倡“扶正治癌”之法，他认为肿瘤发生与正气关联密切，扶正并非单纯补养气血阴阳，亦包括调和脏腑功能，根本目的是使体质归于常，阴阳归于平衡[13]。故临床上中医药治疗肿瘤常采用扶正散结、行气化痰、活血解毒，亦或以汗、吐、下等法平调气机，使气归其位而邪无从化，气血津液调复则癌肿失其生存环境而无可生长。已有数据表明，通过消融TAMs可抑制肿瘤进展和转移[9]，而TME是逆转TAMs表型的关键。相关研究证实，TME中的CSF-1、TGF-β、CCL2等多种趋化因子、JAK/STAT等信号通路在TAMs的集聚、转化中起着重要作用，通过抑制其表达，可使TAMs表型由M2型向M1型转化[14]。以中药偏性纠正非位之邪气、匡复正气，即重塑TME以逆转TAMs表型的宏观思维体现。现代研究发现，扶正解毒方可能通过干预TME中诱导巨噬细胞极化的趋化因子，诱导M2型巨噬细胞向M1型转化，发挥对小鼠胃癌的抑制作用[15-16]。另有实验证明，扶正散结方可通过下调肺癌免疫微环境中的IL-4、IL-13、TGF-β等，上调IFN-γ等细胞因子，以逆转TAMs的免疫重塑作用，从而抑制肿瘤生长[16]。故此以“致中和”理念，指导中医药重塑TME，使逆转TAMs向M2型极化成为可能。

5 结语

TAMs与TME的相互作用是肿瘤发生发展的关键因素，基于气本体论的视角，其本质为人体之气偏离正位，失于中和之态的表现。将TME中的巨噬细胞极化与“非其位则邪，当其位则正”的理论相结合，不仅能更好地阐释肿瘤的发生机制，还可从细胞与分子水平深入揭示中医邪气致病的理论内涵。基于此，在“致中和”理念指导下，将中医药作为干预TME以逆转TAMs表型转化的重要手段，摒弃一味攻伐邪气、杀灭肿瘤细胞的传统思维枷锁，借中药之偏性纠人体气机之偏颇，归邪为正以达到防治肿瘤的目的，如此将中医气化思维与现代医学微观事件有机结合，为肿瘤的中医药防治提供方向性指导、开拓新思路。