恶性肿瘤患者接种新型冠状病毒疫苗的建议及依据

吴姝涵，李建辉，曹 伟，姜 楠，张菲菲，蔺光帅，白 璐，杜 嘉，祝旭龙,2

(1陕西省人民医院肿瘤外科，陕西 西安710068；2西安交通大学生命科学与技术学院，陕西 西安710049)

自从首次报道的新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染以来，截至2021年9月2日23时，全球新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)确诊病例数达218 205 951例，其中死亡4 526 583例[1]。SARS-CoV-2传播速度快，影响范围广，以至于在2020年3月，WHO宣布出现COVID-19大流行。COVID-19大流行的严峻形势加速了相关疫苗的开发，将以往疫苗的开发周期由数年缩短为几个月。安全、有效的疫苗是控制COVID-19流行的重要手段。到目前为止，国内外有超过180项疫苗研发项目进入临床评估阶段[2]，2020年12月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)紧急授权批准了两款COVID-19 mRNA疫苗：辉瑞-BioNTech疫苗和Moderna疫苗；2021年2月，强生公司的非复制型腺病毒载体疫苗(Janssen vaccine)也获得批准。在我国，国药集团中国生物有限公司及北京科兴中维生物技术有限公司研发的SARS-CoV-2灭活疫苗也获得国家药品监督管理局的批准附条件上市[3]。其他种类的SARS-CoV-2疫苗也正在研发当中，并有可能在未来获得批准。总体而言，目前所使用的各类疫苗均具有良好的保护率，数据显示mRNA疫苗的保护率超过90%[4]，非复制型腺病毒载体疫苗不同剂量方案的保护率为62%～90%[5]，而国产灭活病毒疫苗的保护率也达79.34%[3]，这些高保护率SARS-CoV-2疫苗的应用，将有助于控制COVID-19大流行的状况。

由于恶性肿瘤本身或抗癌治疗(化疗或手术)会使肿瘤患者处于全身免疫抑制状态，因此相比于非癌症患者更容易受到SARS-CoV-2的感染。据文献[6]统计，在我国的COVID-19感染患者中，约1%具有癌症病史，其发病率高于全国总体的癌症发病率。不仅如此，恶性肿瘤患者作为SARS-CoV-2大流行期间的易感人群，在感染之后更易发生严重的并发症甚至死亡。COVID-19和癌症联盟数据库收集的来自美国、加拿大和西班牙的数据显示，在既往确诊恶性肿瘤或活动期肿瘤患者中，在确诊COVID-19后的30 d内，其死亡率高达13%(121/928)[7]。然而，在大多数疫苗开发的Ⅲ期临床试验中，肿瘤患者均作为排除标准而未纳入到研究当中，少数纳入肿瘤患者的研究也仅包括皮肤基底细胞癌及宫颈原位癌的患者[8]。因此，从目前看来，作为COVID-19感染的高危群体，肿瘤患者接种SARS-CoV-2疫苗的安全性及有效性尚缺乏可靠证据。鉴于此，本文将结合SARS-CoV-2的生物学特征、机体的免疫应答反应、疫苗的作用机制及对肿瘤患者的潜在影响几个方面，分析恶性肿瘤患者接种SARS-CoV-2疫苗的潜在可能性及风险，并对目前发布的针对这一特殊人群接种SARS-CoV-2疫苗的相关建议进行总结。

1 SARS-CoV-2的生物学特征及机体的免疫应答反应

SARS-CoV-2是一个具有高度多样化包膜的正链RNA病毒，与其他冠状病毒家族成员一样，SARS-CoV-2具有4种结构蛋白，即S(刺突蛋白)、E(包膜蛋白)、M(基质蛋白)和N(螺旋核衣壳)，SARS-CoV-2通过其S蛋白受体结合域(receptor binding domain，RBD)介导病毒附着在宿主细胞膜表面上的血管紧张素转换酶2并与之融合，介导病毒进入肺上皮细胞[9]。SARS-CoV-2感染后主要诱导机体产生天然免疫应答及适应性免疫应答。具体来说，SARS-CoV-2感染和肺细胞的破坏触发局部免疫反应，募集巨噬细胞和单核细胞对感染做出免疫应答反应，释放细胞因子，随后，启动适应性T细胞和B细胞免疫反应杀灭病毒。病毒与宿主免疫系统的相互作用是决定COVID-19疾病进展及严重程度的重要因素，有效的免疫应答能够清除感染细胞、中和病毒。然而，在某些情况下，失衡的免疫应答反应将导致免疫细胞过度活化、聚集，炎症因子风暴，从而引起严重的肺部甚至全身多器官功能损伤[10]。

重型COVID-19患者外周血中CD4+T细胞和CD8+T细胞显著减少，是预后不良的重要指标。在许多正在接受治疗或随访期间的癌症患者中，淋巴细胞减少是普遍存在的，这种低于平均水平的特异性免疫反应允许病毒繁殖、组织破坏甚至进展到严重阶段[11]。对于免疫功能稳定的癌症患者，SARS-CoV-2感染更易引起持续性的适应性免疫激活从而导致淋巴细胞耗竭，其耗竭标志物水平显著升高，如程序性死亡受体1[12-13]。有学者推测，免疫抑制剂的应用可能使治疗期间感染COVID-19的癌症患者受益[14]。

此外，SARS-CoV-2还可以引发强烈的B细胞免疫反应，主要是由病毒表面特异性糖蛋白的抗体介导，包括病毒外部的刺突蛋白和内部的核壳蛋白，尤其是针对刺突蛋白的受体结合区域的中和抗体可以有效阻断病毒与宿主细胞表面血管紧张素转换酶2的结合[15]。体液免疫对于清除病毒，形成免疫记忆，预防再次感染至关重要。

2 SARS-CoV-2疫苗的作用机制及其对肿瘤患者的潜在影响

目前在研的SARS-CoV-2疫苗主要包括灭活疫苗、减毒活疫苗、核酸疫苗(DNA疫苗和mRNA疫苗)、蛋白亚单位疫苗及病毒载体疫苗[16]。大部分疫苗都是针对SARS-CoV-2的S蛋白(包括S1或RBD组分)研制，通过诱导相应区域的抗原特异性免疫反应发挥预防作用。截至2021年4月，获得批准用于临床的疫苗包括灭活病毒疫苗[17]、mRNA疫苗[18]及非复制型腺病毒载体疫苗[19]三种。

2.1 灭活疫苗

灭活病毒疫苗的制备是通过在细胞基质上对病毒进行培养，然后用物理或化学方法将病毒灭活失去传染性但同时保持其免疫原性。既往的研究显示，灭活流感疫苗在恶性肿瘤患者或免疫抑制患者中具有较好的免疫原性和安全性，但肿瘤导致的免疫紊乱可能会影响疫苗的免疫应答反应[20]。我国接种的SARS-CoV-2疫苗就是全病毒灭活疫苗，需要至少间隔14 d接种两剂才能产生较好的保护效果。在前期的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床试验中均显示出良好的安全性及耐受性，可刺激机体产生有效的免疫应答[21]。但是，灭活工艺可能存在潜在的抗体依赖性增强效应，即表现为机体接种疫苗后，当再次感染病毒，出现对病原体易感性增加或疾病发病加重的现象[22]。这种现象在既往SARS疫苗或MERS疫苗应用过程中均有报道[23-24]。因此，在SARS-CoV-2疫苗的接种过程中，尤其需要警惕这种现象对高龄或存在恶性肿瘤患者人群的潜在影响。

2.2 mRNA疫苗

mRNA疫苗是将编码刺突蛋白或RBD的mRNA序列与脂质纳米颗粒载体复合后递送到宿主细胞内进行翻译，以刺激宿主产生强烈的细胞和体液免疫反应。脂质纳米颗粒载体可以保护外源性mRNA不被体内的核酸酶破坏。目前使用的两款mRNA疫苗辉瑞-BioNTech和Moderna分别间隔21 d和28 d肌注两针，能够取得良好的保护效率[8,25]。由于mRNA疫苗只表达部分病毒，因此不会引起肺炎，对于免疫系统较弱的人来说也是安全的。需要注意的是，在癌症患者中，利用脂质体递送化疗药物已有数十年的历史[26]，主要原因是脂质体能够通过被动靶向作用在肿瘤组织中积聚，这种现象被称为增强渗透和保留效应。因此，FANCIULLINO等[27]推测，体内接种的mRNA疫苗有可能在肿瘤组织中积聚，进而影响疫苗对COVID-19的防护效果。另外，由于脂质体疫苗与肿瘤生物学之间复杂的相互作用尚不明确，以脂质体形式递送的S蛋白可能对肿瘤免疫产生不利影响，甚至会影响疾病进展，降低免疫治疗的敏感性等。因此，在对肿瘤患者应用mRNA疫苗时应谨慎评估注射剂量或考虑使用其他替代形式的SARS-CoV-2疫苗。

2.3 腺病毒载体疫苗

腺病毒载体疫苗是指用基因工程技术将冠状病毒的S基因或者基因片段植入到腺病毒基因组内并转染细胞获得的重组病毒。这类疫苗能在机体内利用宿主的遗传物质表达SARS-CoV-2的刺突蛋白，并诱导机体产生相应抗体。根据病毒载体能否产生活的子代病毒分为复制型和复制缺陷型(即非复制型)病毒载体。强生公司研制的疫苗所使用的是复制缺陷型腺病毒载体，由于无法在正常细胞内繁殖，从而保证了其安全性。强生疫苗属于单剂注射疫苗，单次注射后2周即可产生有效保护[19]。一方面，腺病毒载体自身可以作为抗原激发机体天然免疫反应，发挥免疫佐剂的功能，另一方面，机体对腺病毒的免疫反应也会影响到疫苗诱导的免疫反应强度，进而影响保护效果。恶性肿瘤患者常常高龄或合并其他基础疾病，免疫力较健康人群弱，因此，腺病毒载体疫苗对肿瘤患者是否有效仍有待进一步研究[28]。但是，有报道显示，在美国接种的约680万剂强生疫苗中，有6名女性在接种疫苗约9 d后出现了罕见的凝血功能障碍。这种罕见的凝血功能障碍被称为疫苗诱导的免疫相关性血栓性血小板减少症。基于此，2021年4月13日，FDA和疾病控制中心建议暂停使用强生疫苗[29]。相关专家认为，强生疫苗可能会触发免疫系统反应，破坏血小板，致使血小板释放微小颗粒，进而导致血栓形成。

3 恶性肿瘤患者接种SARS-CoV-2疫苗的建议

尽管缺乏相关RCT试验的证据，但可以明确的是，现有的共识一致认为，为接受免疫抑制治疗(化疗、放疗、免疫调节剂和全身免疫抑制剂)的恶性肿瘤患者接种活疫苗是绝对禁忌的[30-31]。由于当前开发的SARS-CoV-2疫苗均为灭活疫苗或mRNA疫苗，不含可复制的活病毒，因此对于免疫系统较弱的人群，包括正在接受癌症治疗的肿瘤患者来说也是安全的。MARRA等[32]的研究显示，在感染COVID-19 3周后，肿瘤患者与健康受试者体内抗SARS-CoV-2 IgG抗体反应没有统计学差异(87.9%vs80.5%；P=0.39)。因此，可以认为癌症患者接种疫苗后是有效的。

虽然目前SARS-CoV-2疫苗的相关研究中缺乏大样本的肿瘤患者数据，但既往对癌症患者应用灭活流感疫苗的研究具有一定的借鉴意义。回顾性数据表明，在接受免疫检查点抑制剂的癌症患者及化疗或靶向治疗的患者中，接种流感疫苗具有良好的耐受性和安全性[33-35]；同时，令人欣慰的是，在接受免疫检查点抑制剂的患者中，免疫相关性不良反应并没有显著增加。因此目前的建议是鼓励癌症患者常规接种流感疫苗[36]。一直以来，肿瘤患者由于恶性肿瘤本身或接受全身治疗往往导致患疫苗可预防类疾病的风险增加，因此疫苗接种对肿瘤患者是十分重要的，可以有效降低这部分人群的死亡风险。而这一点常常被忽略。2017年，美国癌症协会呼吁，不仅是流感疫苗，包括其他种类的疫苗在内，广大临床医生及有关部门应建议癌症患者在遵守有关疫苗接种建议的前提下，加强疫苗接种[37]。

3.1 我国目前的建议

由于恶性肿瘤患者目前尚缺乏大样本的临床研究，无法确定SARS-CoV-2疫苗对恶性肿瘤患者的安全性及有效性，因此目前我国暂时不建议对恶性肿瘤患者接种SARS-CoV-2疫苗，需要等待进一步临床数据公布后才能明确后续是否可以接种。

由于我国接种的疫苗是全病毒灭活疫苗，因此理论上是安全的。国家药品监督管理局公布的国药集团中国生物SARS-CoV-2灭活疫苗(商品名：爱可维)的使用说明书中[38]，并没有将恶性肿瘤患者纳入禁忌接种的人群中，但提到正在接受免疫抑制剂治疗或者免疫功能缺陷的患者应慎用疫苗，因为接种疫苗后产生的免疫反应可能会减弱，接种应推迟至治疗结束后或确保其得到了很好的保护。

3.2 美国目前的建议

美国临床肿瘤学会与美国国立综合癌症网络疫苗接种咨询委员会针对肿瘤患者接种SARS-CoV-2疫苗的专家共识[39-40]指出，目前美国FDA紧急授权的两款mRNA疫苗已被证明对一般人群是安全有效的，并且没有证据表明对癌症患者存在危险。因此，只要没有疫苗接种的禁忌证，就可以为癌症患者进行SARS-CoV-2疫苗接种，包括那些处于活动期或正在接受癌症治疗的人群。需要注意的是，对近期接受造血细胞干细胞移植治疗或嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞治疗的患者，应至少推迟3个月后进行疫苗接种，以最大限度地提高疫苗的有效性。

疫苗接种的时间应当根据具体情况而定，处于活动期或正在接受治疗的癌症患者应优先于那些治疗结束的患者。最好在开始化疗、放疗或免疫治疗之前至少2周接种SARS-CoV-2疫苗；而正在接受化疗的患者，可以在化疗周期开始后约1周接种疫苗，相比其他时间点可以获得更高的免疫原性[41]。至于需要造血细胞干细胞移植治疗或CAR T细胞治疗的患者，在不出现移植物抗宿主病的情况下，可以在手术后3～6个月左右的时间进行接种。最后，对于那些正处于临床试验的癌症患者，也应当被纳入SARS-CoV-2疫苗接种范围。由于癌症患者体内的免疫反应相较于正常人群可能较弱，即使进行了疫苗接种，也应继续遵循当前所有的预防指导。

SARS-CoV-2疫苗接种后常见的副作用包括注射部位的疼痛、乏力、头痛、发热及肌肉或关节疼痛等。这些副反应通常症状轻微，是机体正在进行免疫反应的表现，一般持续数天即可消失。但对于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等肿瘤有扩散到同侧腋窝淋巴结倾向的患者来说，需要特别注意反应性淋巴结病。已有相关报道显示，在接种mRNA疫苗(辉瑞-BioNTech和Moderna)后，有约16%的患者出现反应性淋巴结病[42-43]，主要表现为注射侧腋窝淋巴结肿大。接种SARS-CoV-2疫苗后引起的癌症同侧腋窝淋巴结肿大，既可能被错误地归咎于恶性病变，造成不必要的干预，也可能被错误地归咎于疫苗接种，从而延误癌症治疗。因此，对于这类患者，临床医生应详细记录疫苗接种时间、部位、类型及第一剂与第二剂，在不延误治疗的前提下，在疫苗接种后4～6周进行影像学检查，并在既往或可能受累部位对侧上臂接种；而双侧乳腺癌的患者，应在临床医生充分评估后明确具体的接种部位，有条件的患者，也可以在大腿部进行疫苗接种[44]。

3.3 欧盟目前的建议

欧洲肿瘤医学会在共识声明中指出[45]，癌症患者发生COVID-19严重感染和死亡的风险增高，无论是否存在合并症或高龄因素，都应优先为癌症患者接种疫苗。但是对于使用靶向B细胞耗竭(抗CD19，抗CD20，抗CD10单克隆抗体和CD19 CAR T细胞)治疗或造血干细胞移植的患者，可能会出现保护作用降低等情况。疫苗的作用可能由于恶性肿瘤具体的状况(肿瘤类型，疾病程度，免疫抑制)而有所不同，但总体而言，为癌症患者接种SARS-CoV-2疫苗的益处是远大于风险的。

欧洲肿瘤医学会指出，更推荐对那些治疗结束或处于稳定期的癌症患者进行疫苗接种，而对于正在接受抗癌治疗的活动期患者来说，接种疫苗可能会降低化疗效果或发生一些不良事件[45]。在理想情况下，应当在全身治疗开始之前进行疫苗接种，如果患者已经开始全身治疗，则可以在治疗期间进行疫苗接种，多剂疫苗可能有助于化疗患者达到足够的血清转化率和血清保护率。

4 结语

目前所使用的SARS-CoV-2疫苗对癌症人群理论上都是安全的。当前，欧美的一些肿瘤专业组织或机构认为，应当将癌症患者接种SARS-CoV-2疫苗置于优先地位，即使是那些处于活动期或正在接受抗肿瘤治疗的患者，而具体的接种时间及接种部位应根据不同患者制定个体化策略[46-47]。由于目前尚缺乏癌症患者接种疫苗的安全性数据，在未来疫苗研发的过程中，应呼吁纳入更多的癌症患者群体，这一举措将会为疫情防控、疫苗接种的安全性及有效性提供更加可靠的证据。