视神经脊髓炎谱系疾病患者妊娠期使用低剂量吗替麦考酚酯1例报告

邱添，蒲胤，崔胜男，贺电

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)为NMOSD缓解期序贯治疗中的一线药物，怀孕期间使用MMF可能会导致胎儿畸形及早期流产风险增加[1-3]。现对1例NMOSD患者孕早期使用低剂量MMF治疗后产下健康男婴的结果报告如下。

1 病例报告

患者，女，43岁，因“右眼视力下降2+月，左侧肢体无力5+d”于2018年10月首次就诊于贵州医科大学附属医院神经内科。患者入院前2+月出现右眼视力下降，就诊当地卫生院，经药物(具体不详)治疗后视力逐渐好转，但尚未恢复到正常。入院前5+d出现左侧肢体无力，表现为左手持重物困难，不能远距离行走，无力症状逐渐加重，进展至不能自己独立行走，伴右下肢麻木、灼痛感。患者否认病前感冒受凉史，病程中无发热、头痛、头晕，无恶心、呕吐，无言语不清、吞咽困难、饮水呛咳，无呼吸困难、二便功能障碍。患者既往史、个人史无特殊，适龄婚育，育有1子体健，家族史无特殊。入院查体：体温36.8 ℃，血压：120/90 mmHg，呼吸：16 次/min，心率：83 次/min，心肺腹查体未见明显异常。神经系统检查：神志清楚、语言清晰。右眼视力下降，双瞳直径约3.5 mm，光反射灵敏，余颅神经(-)，左上肢肌力4级，左下肢肌力4-级，右侧肢体肌力5级，四肢肌张力适中，四肢腱反射(+++)。右下肢灼痛感。双侧上肢轮替、指鼻、指指试验稳，准。双上肢Rossolimo征(+)，左上肢Hoffmann征(+)，左下肢Babinski征(+)，双下肢Pussep征(+)。实验室检验：血常规、肝功能、肾功能、传染病筛查、叶酸+维生素B12未见异常。血清AQP4-IgG 阳性(1∶3 200)。脑脊液压力130 mmH2O，常规生化未见异常。影像学检查：头颅MRI未见异常，脊髓MRI见C5-C7水平脊髓病变，眼眶MRI见双侧视神经增粗(图1)。

诊疗过程：患者入院后诊断为NMOSD，给予甲泼尼龙1 000 mg/d共3 d冲击治疗，阶梯式减量，出院后口服醋酸泼尼松片60 mg/d，逐渐减量至10 mg/d，患者左侧肢体无力及右侧肢体麻木状况较前好转。2019年1月复诊，查血常规、电解质及肝肾功能无异常，加用MMF 500 mg 2次/d治疗。2019年2月患者发现怀孕8周，考虑MMF可能导致胎儿畸形，不建议继续妊娠。2019年5月患者孕20周时产检胎儿无畸形，停用MMF，此时暴露在MMF下共5个月，患者坚持继续妊娠，2019年9月患者顺产健康男婴，身长52 cm，体重3 100 g，Apgar评分10分。2019年10月患者感四肢远端麻木、肩颈部疼痛(患者未哺乳)，自行服用泼尼松30 mg/d，1周减量5 mg，逐渐减量至15 mg/d，自觉上述症状改善。2020年2月患者出现全身麻木、肿胀感，伴视力模糊，入院后给予大剂量激素冲击治疗，阶梯式减量，出院后口服甲泼尼龙48 mg/d，逐渐减量，小剂量维持4 mg/d，并联合MMF 750 mg 2次/d治疗，至今患者病情稳定无复发。随访患者服用MMF后产下的男婴至24月龄，经儿童心理行为发育问题预警征象筛查表评估无异常，生长发育情况良好，智力发育及运动均正常。

注：A为脊髓MRI，箭头所示C5-C7水平脊髓病变；B为眼眶MRI，箭头所示双侧视神经增粗。图1 本例患者的MRI

2 讨论

MMF为NMOSD缓解期的序贯疗法中的一线药物[4]，临床研究表明使用MMF治疗可以显著降低复发率，改善疾病严重程度[5-6]。MMF在体内经肝酶水解形成活性代谢物霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)，MPA具有一系列免疫抑制活性和抗炎特性，可经二磷酸鸟苷-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢为霉酚酸葡萄糖苷酸(7-O-mycophenolic acid glucuronide，MPAG)[7]。

MMF的常见不良反应为感染、脱发及胃肠道反应，除此之外还具有生殖毒性。美国食品药品监督局(FDA)将麦考酚类药物的妊娠级别定为D级(存在对胎儿产生风险的阳性证据)，欧洲药品管理局(EMA)在对MMF的评估报告中指出，怀孕期间暴露于MMF后，45%至49%的病例流产，23%至27%的病例胎儿畸形[8]。MMF导致胚胎畸形的综合征被称为霉酚酸酯胚胎病。霉酚酸酯胚胎病的特征相对恒定，典型畸形包括外耳异常、唇裂及眼异常等。其他不太典型的发育畸形有先天性心脏缺陷、远端肢体畸形及食道闭锁等[2]。本例患者孕20周时产检显示胎儿健康，无畸形，未出现霉酚酸酯胚胎病的典型或非典型特征。

在既往报道的妊娠前或妊娠期有MMF服用史的病例中，患者妊娠结局常为死产、流产，活产的新生儿常都有出生缺陷，目前的研究中MMF和不良妊娠结局之间明确的剂量-效应关系仍是不明的。受MMF影响死产、流产或是终止妊娠的母亲以及产下具有先天缺陷婴儿的母亲在怀孕期间服用的剂量范围较大，每日剂量从500 mg至2 000 mg不等[9-10]，美国国家妊娠登记处(NTPR)对接触 MMF的孕妇进行了剂量分析并比较妊娠结局[11]，其中存活妊娠结局(有出生缺陷的活产和没有出生缺陷的活产)的平均每周剂量为(7 768±4 317)mg，而非存活妊娠结局(死产和自然流产)的平均每周剂量为(8 847±3 905)mg。总体而言，非存活妊娠结局与更高的MMF剂量相关。Ang等[12]报道了1例NMOSD患者第1次怀孕时在孕前5周暴露于总量为50 000 mg的MMF，于怀孕第7周自然流产，第2次怀孕期间，患者在怀孕第7周的4 d内接触总量为4 000 mg的MMF，婴儿出生后具有双侧小耳畸形及右侧虹膜和脉络膜视网膜缺损，该病例也提示霉酚酸酯胚胎病的严重程度可能取决于MMF暴露的剂量、用药时间及持续时间。以NTPR的统计数据为基础，本例患者服用的MMF剂量为500 mg，每日两次，每周剂量为7 000 mg，属于较低剂量组，从孕早期(2019年1月)开始服用至孕中期(2019年5月)停药，患者产检胎儿无畸形，不具备MMF所致先天畸形的特征，考虑可能与患者孕早期服用MMF剂量较低有关，剂量较低时，致畸因子MMF对于胚胎的致畸作用也会较小。

许多研究表明，NMOSD增加了不良妊娠结局的风险，如流产和子痫前期，且产后复发率会增高[13-14]。在NMOSD的治疗中，免疫抑制剂已被用于NMOSD的序贯治疗，目的是控制复发，减少神经功能障碍。但其中一些药物，如MMF及甲氨蝶呤，均是已知的致畸剂[2,15]，利妥昔单抗虽然不会增加出生缺陷的风险，却可能导致B细胞耗竭[16]，而硫唑嘌呤是妊娠期间用药中相对安全的选择[17-18]。因此，育龄期女性患者或是妊娠期患者的用药选择应更为谨慎，需平衡治疗的潜在风险和益处，既要减少产后复发率，也要评估药物对于母亲和胎儿健康的影响，对于已知有致胎儿畸形的药物应尽量避免使用，尽可能选择相对安全的药物，以延缓疾病的进展并减少与妊娠相关的不良事件的发生。

综上所述，在本病例中，MMF未对患者的生殖健康造成影响，考虑主要与患者孕早期服用MMF剂量较低有关，但MMF的生殖毒性仍应引起临床医生的重视，在开始治疗前应向有生育意愿的育龄期女性患者说明可能出现的风险，治疗期间注意避孕，尽可能减少不良妊娠结局的发生。