1例利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎患儿的药学监护

黄燚燚，吴静，李玲，杨锐

(1.上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部，上海 200092；2.南宁市第二人民医院药学部，南宁 530031；3.上海交通大学医学院附属新华医院儿神经内科，上海 200092)

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是由抗神经抗体介导的或抗体相关的中枢神经系统自身免疫性疾病。在患AE的儿童中，已经发现了许多不同的抗体，目前在儿童中最常见的自身抗体包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)[1-2]、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)[3]和谷氨酸脱羧酶65(GAD65)[4]。其中，DALMAU等[5]于2007 年首次报道了抗NMDAR脑炎相关的卵巢畸胎癌，与成人相比，副肿瘤在青春期前的儿童比较罕见，而12岁以上的女性患者与肿瘤相关性增加[6]。抗NMDAR脑炎的儿童更容易表现为运动异常、躁动、失眠、癫痫、语言障碍、共济失调和(或)偏瘫[7]。根据2021年儿童抗NMDAR脑炎的治疗国际共识建议(以下简称国际儿童脑炎共识)[8]和中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(以下简称中国专家共识)[9]，对儿童抗NMDAR脑炎的治疗包括免疫治疗、症状治疗和肿瘤的检查及切除。其中免疫治疗包括一线免疫治疗(糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白IVIg和血浆交换)，二线免疫治疗(利妥昔单抗和环磷酰胺)和维持免疫治疗。因为利妥昔单抗在国内治疗儿童抗NMDAR脑炎的安全数据较少，且目前相关药学监护报道少见。本文介绍了临床药师对1例利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎患儿的治疗过程的分析，对药学监护要点的总结，以期为此类患儿开展临床药学工作提供参考。

1 病例资料

患儿，女，13岁，体质量43.5 kg，身高162 cm。因“间断发热20余天伴嗜睡，嗜睡加重6 d”入院。患儿起初为低热，37.5～38.2 ℃，持续5 d。5 d后出现抽搐一次，表现为左侧口角抽动，持续3 min后缓解，缓解后发音不清、流涎。院外头颅磁共振提示右侧颞叶深部、右侧岛叶稍高信号，诊断为“病毒性脑膜脑炎、低钠血症、急性咽炎、肺炎支原体感染”，予更昔洛韦、头孢硫脒、阿奇霉素等抗感染，地塞米松抗炎，丙种球蛋白免疫治疗，患儿意识好转，体温正常后出院。患儿出院后7 d再次出现嗜睡，渐加重，出现呼之不应，无明显发热，无咳嗽，无头痛呕吐，无大小便失禁。于2021年7月，我院门诊拟“中枢神经系统感染”收住入院，病程中出现技能倒退，性格情绪无明显异常改变。入院查体：格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)评分9分E3V2M4，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏，颈亢，两肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，律齐，腹平软，肝脾不大，肠鸣音存在。四肢肌张力正常，左上肢肌力Ⅲ级，左下肢肌力Ⅱ级，右侧上下肢肌力IV级。双侧膝反射存在，双侧Babinski征阴性，双侧Brudzinski征阴性，双侧Kernig征阴性。左侧踝阵挛阳性，右侧踝阵挛阴性。个人史、家族史无特殊。入院后查脑脊液提示异常，脑脊液白细胞增多，为15×106·L-1；头颅MRI提示：双侧额叶、颞叶、枕叶皮层及皮层下广泛异常信号；脑电图提示：双侧半球1.5～2.5 Hz弥漫性慢波；血清及脑脊液提示抗NMDAR 抗体阳性，血清1：100，脑脊液1：32；患儿胸腹部CT及超声未见异常，暂排除合并肿瘤可能性。结合患儿病史及相关辅助检查，非肿瘤性抗NMDAR脑炎诊断明确。

2 治疗过程

患儿入院后多次给予丙种球蛋白、甲泼尼龙和血浆置换治疗，接受一线免疫治疗已超过2周，仍为昏睡状态，有认知障碍，意识混乱，存在攻击行为、重复语言，视频脑电图提示有痫样放电，部分性癫痫持续状态。根据2021年国际儿童脑炎共识[8]，在接受2种或更多一线免疫治疗约2周后仍未能改善的患儿，建议采用二线免疫治疗，且利妥昔单抗优于环磷酰胺。结合该患儿一线免疫治疗效果不佳，同时考虑到利妥昔单抗的疗效和可能出现的不良反应，医生和临床药师对患儿进行综合评估后，决定使用利妥昔单抗注射液[Roche Pharma (Schweiz) Ltd，生产批号：H0318]375 mg·(m2)-1治疗，每周1次，共4个疗程。该患儿体表面积为1.511 m2，理论给药剂量为566.625 mg，实际给药剂量为每周500 mg。治疗期间同时给予患儿抗癫痫、抗感染及对症和支持治疗。免疫治疗方案如下：①第4～6天，第24～26天，甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg·kg-1·d-1，连续3 d，静脉滴注；②第7～23天，第27～28天，甲泼尼龙琥珀酸钠10 mg·kg-1·d-1，每隔3 d剂量减半至1 mg·kg-1·d-1，静脉滴注；③第4～6天，第15～17天，第24～26天，第37～39天，静注人免疫球蛋白2 g·kg-1，分3 d静脉滴注；④第20，22，24天，血浆置换；⑤第45～66天，利妥昔单抗注射液，每次500 mg，每周1次，共4周，静脉滴注。

利妥昔单抗治疗后患儿意识逐渐转清，情绪稳定，记忆力、逻辑思维能力、大运动、精细运动大致恢复至发病前状态，无重复语言，回答切题。复查脑脊液常规生化、抗NMDAR 抗体、头颅MRI、脑电图较前好转。出院时查体：神清，反应可，颈软，呼吸平，心律齐，腹软，四肢肌张力正常，双侧膝反射正常，双侧Babinski征阴性，双侧Brudzinski征阴性，双侧Kernig征阴性，双侧踝阵挛阴性。予患儿带药出院随访。

3 药学监护

3.1制定药学监护计划 根据患儿的生理状态、疾病特点、治疗用药及治疗进展，临床药师制定了符合该患儿的药学监护计划，并对其实施长期全程化的药学监护。主要包括疗效监护、不良反应监护、长期监护内容、出院教育和随访。国内利妥昔单抗治疗AE属于超说明书用药，且价格昂贵，应该尊重患方的自主决定权，做好超说明书用药备案。用药前临床药师告知患儿家属使用该药期间需要反复监测的实验室指标和影像学检查以及可能发生的不良反应，强调长期监护和随访的必要性。

3.3不良反应监护

3.3.1输液反应 利妥昔单抗输注相关反应包括短暂性低血压、呼吸窘迫、寒战等，主要发生在第一次输注期间，在随后的输液过程发生率下降[10]。为降低输液反应的发生，利妥昔单抗初始滴注速度为10 mL·h-1，后每小时加速1次。此外在使用利妥昔单抗前30 min给予患儿口服布洛芬和西替利嗪，同时将治疗方案中静脉输注甲泼尼龙调整至输注利妥昔单抗前使用。输注过程中第一个小时每隔15 min监测患儿生命体征和观察有无出现输液不良反应，之后每小时监测1次至药物滴注完毕。整个过程未发现该患儿有严重的输液反应。

3.3.2变态反应 文献报道[11]利妥昔单抗致儿童变态反应发生率为3.6%，并且常发生在第一次或第二次给药后，这可能与细胞因子或其他化学介质的释放有关。于第一次输注利妥昔单抗4 d后，患儿出现下肢和躯干皮疹；在第二次使用利妥昔单抗后，也出现了类似的症状，主要表现为手指和足跟皮疹；两次均给予对症抗变态治疗后症状好转。根据药品不良反应关联性评估，判断患儿出现的变态反应与利妥昔单抗具有一定的相关性。因该患儿变态反应症状较轻，可不停药，继续按治疗方案给药，注意监护。

3.3.3白细胞和中性粒细胞减少 血液系统方面，利妥昔单抗可引起白细胞减少和中性粒细胞减少，但是这在儿童中并不常见[12]。治疗期间未发现患儿有白细胞和中性粒细胞减少。

3.3.4感染 感染在儿童中很常见，研究表明发生率可达47.9%[11]。6个月内最常见，尤其是第1个月，可发生重症感染，但随着免疫恢复，其发生率在用药后2年内呈下降趋势。因此应在这一阶段对患儿加强监护，防止发生感染。第三次输注利妥昔单抗后，该患儿出现右耳疼痛，无红肿、破溃，考虑急性中耳炎；该炎症可能与使用利妥昔单抗有关。患儿无发热，未见脓性分泌物，故暂予对症处理和临床观察，3 d后患儿未再诉右耳疼痛。因此治疗期间应严密监测患儿体温、感染指标等，同时保持病房环境干净卫生，注意空气流通，减少探视，可以避免交叉感染。在严格监护和全程规范护理下该患儿未发生严重感染，治疗安全有效。

目前并不推荐使用抗菌药物预防感染，因为有研究表明接受抗菌药物预防感染的患儿，严重感染的发生率并没有明显减少，仅对于高危患儿，可以考虑使用抗菌药物预防[12]。同时利妥昔单抗与潜伏病毒再激活的风险有关，如成人常见的乙型肝炎病毒再激活[13]，然而在儿童中并未发现[11]，但是这提示对儿童病毒感染的管理也是非常重要的。

3.4长期监护内容 对于康复后的AE患儿，B细胞、抗NMDAR 抗体和神经系统症状是需要长期关注的。利妥昔单抗引起的B细胞长期抑制在儿童中是常见的，B细胞数量的恢复尤其缓慢，大部分通常在12个月后逐渐恢复[11]。对于使用利妥昔单抗后B细胞的恢复评估是有必要的，因为这可能与感染风险增加相关[14]，同时可能与儿童的疫苗接种有一定的关系[15]，包括流感疫苗[16]、肺炎球菌疫苗[17]以及新型冠状病毒疫苗[18]等。有文献报道[19]多数抗NMDAR脑炎患者恢复后，血清和脑脊液中仍有抗体，并且可以持续很长时间。抗体滴度的变化可能与临床复发具有相关性，因此在后续的治疗中测定血清和脑脊液抗体滴度对于鉴别新发症状是否为复发有潜在的帮助[20]。此外患儿康复后仍需继续关注患儿的认知和行为问题。

3.5出院教育和随访 抗NMDAR脑炎病程一般较长，改善缓慢，可反复，因此有效、具体的出院教育和随访计划，对患儿未来的治疗和管理具有重要的意义。临床药师在患儿离院前对患儿及其家属进行了包括用药教育、生活管理和随访计划等指导。

患儿好转出院后仍需要长期药物治疗，叮嘱患儿及其家属应严格遵医嘱服用药物，不可擅自减量或停药，同时定期复诊。由于B细胞的长期抑制，患儿出院后，应继续做好预防感染管理。注意饮食卫生，均衡膳食；保证充足的睡眠，作息规律；做好个人卫生，勤洗手，注意口腔健康；避免到人群聚集的地方，出门佩戴口罩，注意室内空气流通；选择温和的运动方式如散步，避免剧烈运动；此外还要保持情绪稳定和心理健康。因为治疗中使用的免疫球蛋白和利妥昔单抗可能干扰疫苗应答，所以疫苗接种往往需要延迟，需咨询专科医生。对于13岁的抗NMDAR脑炎女性患者，正处于青春期，虽然目前未发现肿瘤，但是对于康复后的青春期女性患者建议每2年进行一次肿瘤筛查。故叮嘱患儿家属定期带患儿至医院进行肿瘤筛查，特别是卵巢超声、腹部和骨盆MRI。

4 讨论

利妥昔单抗是一种抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体，通过免疫介导的细胞毒性和诱导凋亡来消耗B细胞，为治疗AE的二线药物，适用于对一线免疫治疗效果不佳或复发的患者[9]。利妥昔单抗治疗AE有效且不良反应小[21]，用于治疗抗NMDAR脑炎的患者预后良好[22]，还可降低复发风险[23]。不良反应主要包括输液反应、变态反应和感染等[12]。对于利妥昔单抗引起严重的不良反应，如暴发性心肌炎[24]、进展性多灶性白质脑病[25-26]和长期中性粒细胞减少症[27]在儿童中是极其罕见的。由于国内缺乏儿童安全数据和存在不良反应的风险，利妥昔单抗的应用仅限制于残疾率和死亡率高的儿童患者[28]。2021年国际儿童脑炎共识[8]提出了二线免疫治疗对病情严重和病情未能改善的患儿的必要性，并且认为早期启动利妥昔单抗似乎也比晚期治疗更有利[12]。

本例患儿为一线免疫治疗后病情未得到改善的抗NMDAR脑炎，综合评估后，在全程药学监护下使用了利妥昔单抗免疫治疗，并取得了良好的治疗效果。临床药师参与药学监护对提高患儿用药有效性、安全性和依从性具有一定的意义。临床药师体会可以从以下角度为该类患儿提供专业的药学监护：①在具备有良好应急抢救措施的条件下使用利妥昔单抗，给药前预防性使用解热镇痛药、抗组胺药和糖皮质激素，以降低输液反应的发生频率及严重程度，同时在第一次输注期间严密加强监护。②注意饮食和个人卫生，加强护理，保持病房整洁，预防感染的发生。治疗期间定期监测体温、血常规、C反应蛋白、降钙素原、病毒抗体、脑脊液常规生化等指标，评估CD19+B细胞和抗体滴度。③对于康复后的抗NMDAR脑炎患儿定期复诊和加强生活管理必不可少，通过提供具体的出院宣教和用药教育，为患儿带来优质的全程管理。临床药师深入临床，以患儿为中心，制定长期个体化的药学监护计划，目标为改善患儿生活质量，及时发现、解决实际存在或潜在的药物相关问题，同时加强出院后的长期监测和随访，为安全合理用药发挥积极作用，提高了临床治疗疗效。