贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效及对血管生长因子水平的影响

孙虎，冯慧晶，杨晓玲，杨雪晶

(山西白求恩医院·山西医学科学院同济山西医院·山西医科大学第三医院肿瘤中心胸部肿瘤科，山西 太原 030032)

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)为主要类型，约占80%，且约3/4的患者诊断时属于晚期，预后差，5年生存率为20%左右。[1]。在NSCLC患者中，表皮生长因子受体(EGFR)常会出现突变。数据[2]显示，亚洲人群中其突变率达30%～50%。在EGFR突变的NSCLC治疗中，与其他化疗药物相比，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有益于生存期延长，已成为个性化靶向治疗的一线标准药物[3]。作为第三代EGFR-TKIs，奥希替尼能同时阻断EGFR活化突变及T790M突变，较第一代EGFR-TKIs更具优势[4]。然而，随着EGFR-TKIs治疗疗程的延长，获得性耐药不可避免，如何延缓或减少耐药，提高疗效，是目前治疗面临的一大难题。为应对获得性耐药，联合治疗成为重要手段。研究[5-6]发现，贝伐珠单抗被很多联合EGFR-TKIs能够延长疾病控制时间，但联合奥希替尼的临床研究尚需进一步验证。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效及对血管生长因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年12月山西白求恩医院收治的92例EGFR突变晚期NSCLC患者为研究对象，根据治疗方法不同分为单药组(n=44)和联合组(n=48)。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，患者知情同意。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)病理诊断IIIB或IV期NSCLC，属于肺腺癌；(2)基因检测显示EGFR基因突变(外显子19或21突变)；(3)初治患者；(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分属于0～2分；(5)生存期预计不低于3个月；(6)年龄≥18岁；(7)采用EGFR-TKIs(奥希替尼)一线治疗。排除标准：(1)基因检测同时存在EGFR其他罕见突变者；(2)合并重要脏器(如心肺肾)功能不全者；(3)伴发其他癌症者；(4)严重凝血机制障碍者；(5)有活动性出血者；(6)联合放化疗等其他抗肿瘤治疗者；(7)有活动性脑转移者；(8)临床资料缺失者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

单药组予以奥希替尼(阿斯利康制药公司)80 mg口服，1次/d。联合组在奥希替尼治疗基础上，予以贝伐珠单抗(罗氏制药公司)治疗，每次7.5 mg/kg，静脉输注，21 d定为1个周期。两组患者均持续用药到病情进展。

1.3 观察指标

(1)近期疗效：治疗3个月后按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)[7]评估。目标病灶消失为完全缓解(CR)；目标病灶肿瘤最大径退缩≥30%为部分缓解(PR)：目标病灶肿瘤最大径增大20%或有新病灶出现为疾病进展(PD)；未达到PR，且不及PD为疾病稳定(SD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%；肿瘤控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。(2)肿瘤标志物水平：治疗前和治疗3个月后采集患者空腹外周静脉血5 mL，3 500 rpm离心10 min分离血清，采用电化学发光法检测细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、癌胚抗原(CEA)和糖类抗原125(CA125)水平。(3)血管生长因子水平：治疗前和治疗3个月采用酶联免疫吸附法检测血清碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)水平。(4)生存预后：门诊或电话随访至2022年6月，以无进展生存时间(PFS)及总生存时间(OS)作为预后指标。(5)不良反应发生情况：包括消化道反应、皮疹、肝损害、肾损害、高血压等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

联合组患者ORR高于单药组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组患者肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者血清CEA、CA125和CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05)，且联合组低于单药组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

2.3 两组患者血管生长因子水平比较

治疗前，两组患者血清VEGF、PDGF、bFGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者VEGF、PDGF、bFGF水平均降低(P<0.05)，且联合组低于单药组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血管生长因子水平比较

2.4 两组患者生存预后比较

随访4.6～40.4(中位数为21.2)个月。联合组、单药组的中位PFS分别为14.4、10.2个月，前者优于后者(χ2=19.892，P<0.001)；联合组、单药组的中位OS分别为24.9、20.3个月，前者优于后者(χ2=9.654，P<0.001)。见图1及图2。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者各种不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且均以1～2级为主，患者能够耐受。见表5。

表5 两组患者不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

EGFR-TKI获得性耐药是制约晚期肺癌疗效的重要因素，如何延缓耐药或减少耐药发生是临床迫切需要解决的问题，联合用药是当前研究的热点。研究[8-9]表明，在肺癌血管形成中，VEGF信号通路发挥着极为关键的作用，VEGF表达上调有利于肿瘤转移，并可导致不良预后。抗VEGF药物能够抑制VEGF受体与VEGF的结合，使得血管新生受到抑制，进而产生抗肿瘤效应[10]。EGFR-TKIs、抗VEGF药物分别对肿瘤生长的不同途径产生作用，二者联用可能有助于提高晚期肺癌的疗效。Seto等[11]研究显示，第一代EGFR-TKI厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗能延长EGFR突变晚期肺腺癌患者的PFS(16.0个月vs.9.7个月)。多中心III临床试验[12]也得到类似结果，联合用药使晚期肺癌患者PFS延长(16.9个月vs.13.3个月)。抗VEGF药物不管是联合第一代EGFR-TKI或是化疗均有着更好的疗效，而奥希替尼相比第一代EGFR-TKI对于晚期肺癌的控制率更优。但目前关于奥希替尼与贝伐珠单抗组成的“强强联合”治疗方案在晚期NSCLC中的临床应用鲜有文献报道。

本研究显示，相比单药组，联合组ORR提高(P<0.05)，且中位PFS、OS均延长(P<0.05)，表明在EGFR突变NSCLC治疗中，贝伐珠单抗与奥希替尼联用有较好疗效，有益于患者生存期延长，可能与以下机制有关：(1)两种药物通过不同作用发挥抗肿瘤作用。奥希替尼对EGFR的磷酸化水平产生抑制作用，使肿瘤细胞生长信号通路受到阻滞，进而影响肿瘤的增殖；贝伐珠单抗对VEGF与其受体的结合过程产生阻断作用，使血管新生受到抑制，减少肿瘤生长过程中需要的血供，进而对肿瘤生长产生抑制作用[13-14]。(2)两种药物有协同抗肿瘤效果。相关研究[15-16]指出，EGFR信号通路的激活状态对VEGF的表达有诱导作用，利于血管生长，而VEGF的高表达对P13K/Akt信号通路的激活有促进作用，能代替EGFR对肿瘤生长产生促进作用，故联用抑制EGFR信号通路的EGFR-TKI和抗VEGF药物能发挥协同抗肿瘤作用。(3)延缓EGFR-TKI耐药。研究[17]发现，EGFR-TKIs在抑制EGFR磷酸化时，会引起耐药细胞的VEGF表达上调，高表达的VEGF通过对磷酸化ERK和AKT而对EGFR-TKI的获得性耐药产生诱导作用，因此予以抗VEGF药物可能有助于延缓耐药的发生。

血管新生可为肿瘤增殖、转移创造有利的血管微环境[18]。VEGF、PDGF、bFGF均是重要的血管生长因子，能够刺激肿瘤血管新生，其表达水平与肿瘤侵袭、转移紧密关联。 CEA、CA125、CYFRA21-1均是常见的肿瘤标志物，表达水平对于疗效评估和预后判断有着重要意义。本研究结果显示，治疗3个月后，联合组血管生长因子和肿瘤标志物水平低于对照组(P<0.05)，从分子水平再一次验证了联合用药的疗效。两组患者各种不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，且均以1～2级为主，患者能够耐受，提示本研究中联合用药方案不会增加毒副作用，安全性可接受。本研究存在不足在于纳入研究和统计分析的例数较少，难免会影响结论的外推，仍有待扩大样本量进一步验证。

综上，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者辅可获得较好疗效，能有效下调肿瘤生长相关因子的表达，延长患者生存期，且安全性良好。