7种经方及中成药治疗室性早搏的网状Meta分析

李海田 李金懋 赵 芸 戴方圆 冯 伟 郝千莹 李 平

(1 北京中医药大学，北京，100105； 2 清华大学中西医结合医院，北京，102206； 3 北京中医药大学第三附属医院，北京，100029)

室性早搏(Premature Ventricular Beat，PVB)是临床上发病较为广泛的一类心律失常，临床主要表现为心慌、胸闷，偶有乏力伴自汗。由于发作多为一过性，因此普通导联心电图的检出率只为1%，24 h或48 h动态心电图则为40%～75%[1]。而在只有1%检出率的情况下，在一项心血管的健康研究中，对65岁以上患者进行10 s心电图排查时发现，有5.2%患者现早搏[2]；随着心电图的时间延长，在ARIC研究中，2 min的心电图室性早搏的检出率为5.5%[3]。近年来由于人们的饮食生活习惯等原因，发病率也成逐年递增趋势，近乎每个人随时都有早搏的发生，尤其是老年人的发病率高达69%[4]。目前西医的主要治疗手段是药物及导管消融治疗，但有研究表明，在早搏患者中应用β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙通道阻滞剂的效果与安慰剂没有明显差异，甚则等同于安慰剂，并且在抗心律失常的同时不排除药物可能带来其他类型的心律失常[5]；而消融术的成功率也因早搏起源位置的不同而大相径庭，很难做到彻底消除并存在一定的复发率[6]。

中医将其归属于“心悸”“怔忡”等，并在千百年来的发展历史中依据辨证论治及个体化诊疗模式，形成了富有成效的治疗经方及特色中成药，不仅能够减少早搏次数，也可改善患者的临床症状。前期文献检索中，已有的研究证明，黄连温胆汤加味、心速宁胶囊、炙甘草汤、通脉养心丸、桂枝甘草龙骨牡蛎汤、天王补心丹及养心定悸胶囊均对室性早搏颇有疗效[7-8]，但由于治疗室性早搏药物种类繁多，并缺乏这7类药物之间疗效直接的比较，不能为临床提供直接证据，因此，我们将基于网状Meta分析的方法，以实现各类药物间的直接比较，为临床诊疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 分别依据国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)的检索规则，以“黄连温胆汤加味”“心速宁胶囊”“炙甘草汤加味”“通脉养心丸”“桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味”“天王补心丹”“养心定悸胶囊”“室性早搏”“室性期前收缩”“室早”为关键词或摘要或题名，按照其各自检索策略进行检索，时间限定为各数据库建库至2021年11月5日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.2 研究对象 临床诊断为室性早搏患者，符合《实用内科学》《临床心电图学》及《中医内科常见病诊疗指南(西医疾病部分)·室性早搏》等室性早搏的诊断标准。

1.2.3 干预措施 对照组以西医常规治疗为主(以β受体阻滞剂、胺碘酮、普罗帕酮中1种或2种为常规治疗)，药物规格、剂量、种类及给药方式不限；观察组在对照组的基础上加用7种经方及中成药(黄连温胆汤加味、心速宁胶囊、炙甘草汤、通脉养心丸、桂枝甘草龙骨牡蛎汤、天王补心丹、养心定悸胶囊)中的1种，可进行加减化裁。

1.2.4 结局指标 主要结局指标：治疗后总有效率。次要结局指标：不良反应例数，24 h室性早搏总有效率。

1.2.5 质量评价标准 严格参照Cochrane系统评价手册标准及Jadad量表对文献进行偏倚风险的评估：1)随机分配方式；2)分配方式隐藏；3)对实施干预的研究者及研究对象采用盲法；4)对结果评价者施行盲法；5)结果数据的完整性，撤出或退出的理由及数目；6)选择性的研究报告结果；7)其他的偏倚风险。若2名评价者存在冲突，则进行讨论或请第三方介入进行指导。

1.3 排除标准 1)干预措施使用中医外治及其他疗法者。2)数据资料报告不全、数据重复或无法提取的研究。3)对同一研究重复发表，则进行多篇文献的综合提取。

1.4 资料提取 由2名本专业领域人员互相独自搜索筛选并整理文献资料，分别通过排除重复文献、阅读题目、阅读摘要、阅读全文等过程后确定最终纳入文献，之后2名人员进行交叉核对，若出现分歧则引入第3位评价者再次阅读全文进行评定。

1.5 统计分析 数据分析采用Stata16.0绘制网状结构图，治疗室性早搏的总有效率为二分类数据，计数资料选用比值比(Odds Ratio，OR)作为效应量，并采用95%置信区间(Confidence Interval，CI)来表示各研究资料的效应量，并对各干预措施间效应量进行对比分析，绘制所有干预措施的等级图(Rankograms)，以此来确定各种治疗措施的疗效等级顺序的可能性大小。完成比较-校正漏斗图的绘制，同时以此对纳入文献是否有小样本效应展开评估；不良反应及24 h室性早搏次数有效率均为二分类变量，采用OR值对其进行评估。

2 结果

2.1 文献检索 初步检索文献共计1 628篇，严格按照纳入及排除标准，结合Endnote软件剔除重复文献，再通过仔细阅读文章的题目、摘要及全文进行筛选，排除不符合要求的文献，最终纳入文献64篇加64参考文献标引。文献纳入流程见图1。

图1 文献纳入流程

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险分析 此项研究经过2名人员独立筛选，并未出现分歧，故不需要第三方介入，共纳入符合规定的64篇RCTs文献[9-72]，共涉及4种经方及3种中成药，其中“黄连温胆汤加味”“炙甘草汤加味”“通脉养心丸”“桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味”“天王补心丹”“养心定悸胶囊”“心速宁胶囊”所对应的篇数依次是12篇[17-28]、33篇[29-61]、3篇[14-16]、11篇[62-72]、2篇[12-13]、2篇[9-10]、1篇[11]；均对总有效率进行了报道，22篇[9,11,16,21-22,25-28,30,42,45,48,52,54,58,60,64,66,68-69,72]对不良反应进行了报道，12篇[12,16,24-25,27-29,33,39,43,53,58]对24 h室性早搏总有效率进行了报道；所涉及的室性早搏患者总数为5 972例，包含对照组2 915例，观察组3 057例。见表1。纳入的64篇hRCT[9-72]，所有文献未列出盲法、分配隐藏以及是否存在其他偏倚风险，在数据的完整性方面均属于“低风险”。偏倚见图2。

图2 纳入文献偏倚风险

表1 纳入文献的基本特征

续表1 纳入文献的基本特征

2.3 网状Meta结果分析

2.3.1 总有效率网状Meta结果分析 共纳入64篇[9-72]文献，形成了以西医常规治疗为中心的10个干预节点。其间网状关系见图3。最大的蓝色圆形面积代表西医常规治疗，提示以西医常规观察组作为干预措施的样本量最多。在总有效率的网络图中，线条的粗细代表各种干预措施的纳入研究数量多少，前3名由粗到细依次为炙甘草汤加味联合西药常规、温胆汤联合西药常规及炙甘草汤加味，即提示这3种干预措施与西医常规治疗比较研究较多，剩余以此类推。其中未见闭合环状，即各个干预措施在原始研究中并未进行直接比较，故不需要进行不一致性检验，可采用一致性效应模型进行网状Meta分析。比较校正图显示，散点大致分布在中线两侧，提示效应模型的发表偏倚较小，但存在小样本的影响。见图4。在网状Meta分析产生的45个比较结果中，有9个和西药常规治疗比较差异有统计学意义(P<0.05)。分别为桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味(OR=5.46，95%CI为2.74～10.86，P<0.05)，桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味联合西药常规(OR=5.32，95%CI为2.64～10.71，P<0.05)，养心定悸胶囊联合西药常规(OR=5.04，95%CI为2.01～12.62，P<0.05)，炙甘草汤加味联合西药常规(OR=4.08，95%CI为3.09～5.39，P<0.05)，天王补心丹(OR=4.09，95%CI为1.40～101.97，P<0.05)，心速宁胶囊联合西药常规(OR=3.99，95%CI为1.26～12.66，P<0.05)，炙甘草汤加味(OR=3.33，95%CI为2.15～5.17，P<0.05)，温胆汤加味(OR=3.39，95%CI为2.35～4.89，P<0.05)，通脉养心丸联合西药常规(OR=3.13，95%CI为2.35～4.36，P<0.05)，其余差异无统计学意义。见表2。7种药物治疗室性早搏总有效率方面的排序为：桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味>桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味联合西药常规>养心定悸胶囊联合西药常规>炙甘草汤加味联合西药常规>天王补心丹>心速宁胶囊联合西药常规>炙甘草汤加味=温胆汤加味联合西药常规>通脉养心丸联合西药常规>西药常规。见表3，图5。

图3 各干预措施总有效率网状结构

图4 总有效率比较矫正漏斗图

表2 总有效率Meta分析

续表2 总有效率Meta分析

表3 10种干预措施治疗室性早搏总有效率网状Meta分析结果排序

图5 10种干预措施有效率的优选概率排名曲线疗效排序

2.3.2 治疗后24 h室性早搏有效率网状Meta分析结果 纳入研究中12篇[12,16,24-25,27-29,33,39,43,53,58]报道了治疗后24 h室性早搏有效率，共涉及室性早搏患者1 399例。在网状图中，形成了以西医常规治疗为中心的6个干预节点，最大的蓝色圆形面积代表西医常规治疗，提示以西医常规观察组作为干预措施的样本量最多，前3名由粗到细依次为炙甘草汤加味联合西药常规、温胆汤联合西药常规及炙甘草汤加味，即提示这几组干预措施与西医常规治疗之间对比研究较多，剩余以此类推。其中未见闭合环状，即各个干预措施在原始研究中并未进行直接比较，故不需要进行不一致性检验，可采用一致性效应模型进行网状Meta分析。比较校正图显示，散点大致分布在中线两侧，提示效应模型的发表偏倚较小，但存在小样本的影响。见图6～7。在网状Meta分析产生的15个比较结果中，有4个和西药常规治疗比较差异有统计学意义，分别为炙甘草汤加味联合西药常规(OR=3.59，95%CI为1.90～6.78，P<0.05)，温胆汤加味联合西药常规(OR=2.50，95%CI为1.34～4.67，P<0.05)，通脉养心丸联合西药常规(OR=3.06，95%CI为2.15～4.36，P<0.05)，天王补心丹(OR=13.70，95%CI为1.59～118.13，P<0.05)，此外天王补心丹与炙甘草汤加味之间也差异统计学意义，其余差异无统计学意义。见表4。7种药物在改善24 h室性早搏方面的疗效排序为：天王补心丹>炙甘草汤加味联合西药常规>通脉养心丸联合西药常规>温胆汤加味联合西药常规>炙甘草汤加味>西药常规。见表5，图8。

图6 各干预措施治疗后24 h室性早搏有效率网状结构

表4 治疗后24 h室性早搏有效率Meta分析结果

图7 治疗后24 h室性早搏总有效率比较矫正漏斗图

表5 6种干预措施治疗后室性早搏有效率网状Meta分析结果排序

2.3.3 不良反应网状Meta结果分析 所纳入文献中共有22篇文献[9,11,16,21-22,25-28,30,42,45,48,52,54,58,60,64,66,68-69,72]提及不良反应，其中4篇[27,30,58,60]研究中2组均未发生不良反应，共涉及9种不同干预措施。见图9。网状Meta分析结果提示，与西医常规治疗比较，桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味(OR=0.16，95%CI为0.06～0.40，P<0.05)，炙甘草汤加味(OR=0.37，95%CI为0.14～0.97，P<0.05)不良反应发生率更低，桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味(OR=0.16，95%CI为0.04～0.69，P<0.05)比桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味联合西药常规不良反应发生率低。见表7。不良反应发生率由高到低依次为：西药常规>桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味联合西药常规>心速宁胶囊联合西药常规>炙甘草汤加味联合西药常规>温胆汤加味联合西药常规>通脉养心丸联合西药常规>炙甘草汤加味>养心定悸胶囊联合西药常规>桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味。见表8，图10。

图8 6种干预措施治疗后24 h室性早搏有效率SUCRA疗效排序

图9 不良反应网状结构

图10 9种干预措施不良反应SUCRA疗效排序

表7 不良反应率Meta分析

表8 9种干预措施治疗室性早搏不良反应网状Meta分析结果排序

图11 有效性-耐受性

3 讨论

室性早搏是指希氏束及其分支以下心室肌的异位兴奋灶提前初期而产生的室性期前收缩，按照病因分为器质性室性早搏和功能性室性早搏，按照程度分为偶发性室性早搏和频发性室性早搏，其诊断主要依靠标准导联心电图以及24 h动态心电图，前者出现1个室性早搏即可诊断，后者数目超过30个即可诊断为频发室性早搏[73]，对于部分偶发室性早搏经过健康教育可恢复正常，但频发室性早搏可能会导致心功能低下，引起不同程度的心肌损害，目前24 h动态心电图室性早搏数量占总心搏数的比值>20%已经成为心血管死亡的高危因素，西医主要治疗方法为健康教育、抗心律失常药物治疗、导管射频消融、物理疗法以及神经节阻滞等[74]，但《2020室性心律失常中国专家共识(2016共识升级版)》指出：对于非器质性室性早搏不推荐药物治疗[75]，即使器质性室性早搏应用药物也应该在治疗原发性疾病的基础上加用抗心律失常药物，并且其使用抗心律失常药物的目的并不主要是减轻患者的临床症状，而是防止恶性心律失常的发生，并且其疗效有限；由于导管射频消融为创伤性操作，价格昂贵，成功率较低以及手术适应证未达到统一化等原因并未被患者所接受，也无法得到普及。现阶段，由于人们作息规律及饮食习惯的改变，室性早搏群体逐渐年轻化，对于偶发少量或无器质性病变的室性早搏，达不到西医指南用药标准，而仅予以生活指导之后，患者仍存在胸闷、心慌、疲劳甚至晕厥等影响生活的临床症状；对于临床上早搏频发患者因畏惧手术或者西医治疗不良反应的患者，不进行积极干预，极易出现心脏电生理紊乱甚至出现心源性猝死[76]。

中医将室性早搏归属于“心悸”“怔忡“范畴，早在《黄帝内经》时期就已经明确指出其病机为邪火扰乱心神，随着人们对疾病的不断深入的研究，后世的医家陆续提出阳虚体寒、阴阳不调、痰火扰心、阴虚火旺以及心肾不交等病机，直到现代社会，各医家认为本虚标实为其根本病机，以气血阴阳虚弱为发病之本，再夹杂瘀血、痰浊、痰火等标实之证[77]。故在治疗上，多秉承标本兼顾的原则，通过四诊合参准确辨证的方法来进行个体化诊疗，经过不断的实践与探索，已经形成一批颇有特色的治疗室性早搏的经方以及中成药，并且经过临床试验研究[7-72]，不仅可以有效减少室性早搏次数，提高临床有效率，还能改善患者临床症状以及焦虑心理，因此我们在基于中药汤剂及中成药的RCT基础上，对7种汤剂及中成药的疗效进行了直接比较。此外，7种经方及中成药根据所治疗的室性早搏的性质不同，可以分为虚实2类，治疗虚证室性早搏的为桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味、养心定悸胶囊、炙甘草汤加、天王补心丹、通脉养心丸；治疗实证室性早搏的是心速宁胶囊和温胆汤加味。此外，《素问·举痛论》曰：“惊则心无所依，神无所归，虑无所定，故气乱矣。”心悸的病位主要在心，病性虚实两端，虚者为气血阴阳亏损，心失所养，神不潜藏；实者为气滞、血瘀、痰浊、水饮等致心脉不畅，心神受扰，引发心悸。根据结果分析，治疗虚证室性早搏的临床总有效率为：桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味>桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味联合西药常规>养心定悸胶囊联合西药常规>炙甘草汤加味联合西药常规>天王补心丹>炙甘草汤加味>通脉养心丸联合西药常规.治疗后24 h室性早搏减少有效率结果：天王补心丹>炙甘草汤加味联合西药常规>通脉养心丸联合西药常规>炙甘草汤加味。不良反应由高到低为：桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味联合西药常规>炙甘草汤加味联合西药常规>通脉养心丸联合西药常规>炙甘草汤加味>养心定悸胶囊联合西药常规>桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味。治疗实证室性早搏的结果提示：临床总有效率心速宁胶囊联合西药常规>温胆汤加味联合西药常规。不良反应由高到低为心速宁胶囊联合西药常规>温胆汤加味联合西药常规。

4 小结

本研究通过网状Meta分析的方法，对桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味、养心定悸胶囊、炙甘草汤加味、天王补心丹、心速宁胶囊、温胆汤加味以及通脉养心丸的临床总有效率、治疗后24 h室性早搏减少有效率以及不良反应进行了比较排序，并得出一定结论，填补了经方及中成药治疗室性早搏的空窗，具有一定的可参考性，但仍存在以下不足：1)所纳入的原始研究质量稍低，每种类型的药物所对应的文献数量存在偏差，比如心速宁胶囊以及养心定悸胶囊的RCT数量较少，对临床的指导意义有所欠缺；2)各药物之间均为通过西医间接比较，直接比较较少，证据等级有待提高；3)并非所有研究均包含次要结局指标，在对其评价时无法全面涵盖。因此在之后的研究中，需要更多高质量的临床试验对结果进行修正，并需要各种药物之间的直接比较来弥补本研究的不足之处，以期为临床提供更加可靠而安全的疗效指标及治疗依据。