紫杉类药物所致周围神经病变免疫炎症机制研究进展

刘淑娟，王 薇

(1.内蒙古医科大学,内蒙古 呼和浩特 010051；2.内蒙古医科大学附属医院,内蒙古 呼和浩特 010051)

紫杉烷类是一类作用于微管的抗肿瘤药物，通过干扰微管解聚和再聚的正常循环，阻止癌细胞分裂，导致细胞死亡，是肿瘤化疗治疗的基石药物。我国常用的紫杉烷类药物主要有紫杉醇、多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇，被广泛应用于治疗多种恶性肿瘤(如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等)，显著提高了癌症患者的治愈率和存活率，然而在其治疗过程中，亦有多种不良副反应，化疗所致周围神经病变(Chemotherapy-induced neuropathic pain，CIPN)是紫杉类药物的常见的、较为严重的不良反应之一。CIPN严重影响患者生活质量，进而影响药物使用的依从性，导致减量、停药，对治疗结局产生不利影响。CIPN 是一种具有挑战性和复杂性的疼痛综合征，目前用于神经性疼痛的对症治疗效果有限，而且副作用较重，尚未找到预防CIPN发展的有效措施，也没有显著改善CIPN的措施。

随着医学水平的提高和技术的改进，癌症患者存活率显著提高。鉴于接受化疗治疗的常见癌症(如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌)的患病率及生存率的提高，CIPN每年影响全世界数百万患者。CIPN严重影响化疗后患者的生活质量，并且由于其广泛发生而给医疗保健系统带来沉重的经济负担。因此，对药物化疗所致周围神经病变发生的潜在机制深入了解，并开发新的、更有效的疗法，减轻患者不适症状，提高治疗依从性，减少不良治疗结局，成为临床化疗治疗中迫切需要关注的问题。神经炎症在多种神经性疼痛模型中均有涉及，其在CIPN病理中的作用越来越明显。化疗药物可穿透血神经屏障，在背根神经节(Dorsal root ganglia,DRG)和外周轴突上结合并积累。除了神经毒性，这可能与通过激活免疫和免疫样神经胶质细胞(如神经节周围卫星神经胶质细胞)引起神经炎症，随后分泌增强神经元兴奋性和产生疼痛超敏性的介质有关。研究表明，CIPN中既有先天免疫反应，也有适应性免疫反应[1]。越来越多的证据表明神经免疫系统和神经炎症在神经病理性疼痛的发展中起作用,阻断免疫反应激活的药物可改善疼痛超敏反应。本文对紫杉类药物所致周围神经病变免疫炎症方面机制及治疗研究进展做一综述，以期为临床上诊治紫衫类药物所致CIPN提供新思路。

1 CIPN临床表现

CIPN是一种主要的感觉神经病变，可能伴有运动和自主神经改变。可在输注期间或输注后立即引起急性神经病变外，也可在化疗结束后数周或数月出现，且停止化疗后持续数月至数年[2]，其严重程度通常与药物的累积剂量相关[3]。意味着患者可能癌症已经治愈，却要遭受由癌症治疗引起的神经病变困扰。临床上，CIPN表现为不同强度的感觉、运动和(或)自主功能缺陷。感觉症状通常最先出现，主要涉及脚和手，通常表现为典型的“手套和袜子”神经病变，肢体远端表现最显著。症状包括麻木、刺痛、触感改变、振动受损、触感异常和感觉困难，由触摸和温暖或寒冷的温度引起。此外，痛觉，可呈持续或自发性疼痛，包括刺痛、烧灼、射痛或触电样疼痛以及机械性或热性触痛或痛觉过敏也经常发生[4]。在严重的情况下，这些症状会发展为感官知觉的丧失。运动症状比感觉症状发生的频率低，通常表现为远端虚弱、步态和平衡障碍、肌肉萎缩以及运动不协调，难以完成日常精细动作，比如扣纽扣等。在严重的情况下，CIPN可导致瘫、患者完全无法动弹和严重残疾[5]。与其他周围神经病变(如疼痛性糖尿病多神经病变)相比，CIPN患者的症状更明显，同时影响手脚，以疼痛为主，症状进展也更快。

2 与紫杉烷类药物相关的CIPN免疫炎症机制

抗肿瘤药物调节免疫系统，这是肿瘤细胞破坏的最重要机制之一。同时，免疫系统的激活、免疫细胞的募集和神经炎症被认为是CIPN发展的潜在重要因素[6]，大量证据表明，神经元并不是病理性疼痛的唯一发展途径。相反，由胶质细胞、免疫细胞、促炎细胞因子和趋化因子介导的许多免疫途径介导更改了神经元通信，导致病理性疼痛。

2.1 免疫受体 Toll样受体(TLR)是一种跨膜蛋白，它们广泛表达于免疫细胞、感觉神经元和神经胶质细胞，负责启动先天免疫反应[7]。TLR可以在许多神经性疼痛状态下被激活，包括CIPN相关性疼痛。TLR4被化疗药物激活是外周和中枢神经系统促炎细胞因子表达增加的原因。化疗药物可以引起DRG细胞中的Toll-样受体4(TLR4受体)活化，随后启动细胞内信号通路,通过激活核因子-κB (NF-κB),进一步引起外周和中枢神经系统中促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)的释放[8]，引发机械超敏反应。在紫杉醇诱导的痛觉过敏大鼠的背根神经节中发现促单核细胞趋化蛋白-1表达的TLR4信号增加，给予拮抗剂LPS-RS阻断TLR4受体可以显著减轻紫杉醇诱导的小鼠的疼痛行为[9]。在紫杉醇治疗诱导的CIPN大鼠的研究中还发现了性别差异的疼痛敏感性[10]，在雄性小鼠中，脂多糖诱导的脊髓TLR4激活可介导机械异常疼痛，而在雌性小鼠中则不存在。说明这种受体在不同性别小鼠的炎症和神经性疼痛中也发挥着特异性作用。

2.2 胶质细胞 星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的细胞，参与多种功能过程，包括脑代谢、神经元传递及多种神经性疼痛[11]。小胶质细胞是中枢神经系统中的吞噬细胞，数量较少，当小胶质细胞激活后，可以增殖、迁移和释放活性氧物质，同时也能分泌某些神经毒素和炎症介质，参与病理性神经痛。研究报道，紫杉醇可以诱发星形胶质细胞和小胶质细胞活化[12-14]。紫杉醇通过诱导胶质细胞的激活释放细胞因子和趋化因子，加剧炎症反应，随后分泌增强神经元兴奋性和产生疼痛超敏性的介质。抑制巨噬细胞和胶质细胞可防止机械性痛觉过敏和表皮神经纤维丢失的发展[15]。

雪旺细胞是外周神经系统中的胶质细胞，在运动神经元和感觉神经元的轴突周围形成一层薄薄的髓鞘，从而使动作电位发生跳跃传导。雪旺细胞已被证明能表达多种Toll样受体(TLR)，通过激活激活核因子-κB(NF-κB)诱导炎症因子的释放，在抗肿瘤药物引起的神经炎症中发挥关键作用[11]。

2.3 免疫细胞

2.3.1 T淋巴细胞： T淋巴细胞作为淋巴细胞中的一员，主要参与机体的细胞免疫反应，神经损伤会诱发免疫系统级联反应，引起T细胞活化，促进炎性细胞因子表达，参与神经病理性疼痛。与野生型小鼠相比，紫杉醇诱导的机械性疼痛在CD8+T细胞缺陷小鼠中持续时间更长，说明背根神经节中的CD8+T细胞对CIPN的恢复至关重要[11]。也有研究发现，雄性C57BL/6 J小鼠经紫杉醇或奥沙利铂治疗后，出现明显的机械性异位疼痛，并伴有循环CD4+T细胞的增加[16]，表明CD4+T细胞的激活也与CIPN相关。

2.3.2 巨噬细胞：巨噬细胞是吞噬细胞，参与脊椎动物的先天性免疫与细胞免疫。肠道黏膜是最大的免疫器官，巨噬细胞丰富，是维持体内平衡的关键细胞，可调控机械超敏反应的发生和远端表皮神经纤维的丢失。有研究推测肠道菌群可能通过巨噬细胞影响CIPN[11]。化疗后，无菌小鼠和抗生素预处理的小鼠背根神经节中巨噬细胞的数量明显低于仅接受水的小鼠，并减轻了化疗引起的机械性痛觉过敏[17]。在大鼠中，紫杉醇可引起周围神经和DRG中巨噬细胞活性的升高[18]，静脉注射免疫球蛋白可以减少巨噬细胞浸润，同时减轻CIPN的严重程度[19]。

2.4 细胞因子和趋化因子 紫衫类药物可激活炎症级联反应，释放大量具有促炎和抗炎特性的细胞因子和趋化因子，在神经毒性药物引起的神经损伤的病理过程中发挥重要作用。这些因子中，TNF-α、IL-1β、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和趋化因子C-C基序配体2 (CCL2)与CIPN的相关性最明显。IL-1、TNF-α和IL-6不仅导致轴突损伤，而且促进神经元-免疫沟通，增加缓激肽、血清素和组胺的释放。这些介质能够增强促炎过程，是伤害感受器的敏化剂，因此在CIPN病的发展中起着至关重要的作用。TNF-α和IL-1β还可以直接影响A-和C-纤维，引起这些神经自发放电，这与紫杉醇引起的急性和慢性疼痛有关。抗TNF-α药物或IL-1受体激动剂可以预防紫杉醇引起的疼痛。研究表明抗炎细胞因子IL-4和相关的STAT信号通路降低，会引起促炎细胞因子如IL-1和TNF-α增加，IL-4的增加可以减轻紫杉醇诱导的CIPN 。有研究提出抗炎因子IL-10的增加也有助于CIPN的恢复。

此外，据报道，趋化因子C-X-C基序趋化因子配体1(CXCL1)、C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)和C-X3-C基序趋化因子配体1(CX3CL1)参与紫杉醇暴露后的免疫反应。一方面，抑制CXCL1能够逆转紫杉醇诱导的机械性痛觉超敏。另一方面，在紫杉醇治疗后，发现CXCL1的受体CXCR2和PI3Kγ上调，可能导致机械性超敏反应。紫杉醇治疗后CXCL12表达增加，并与脊髓背角神经元兴奋性突触后电流增加相关。CXCL12可诱导机械性痛觉超敏，抑制CXCL12信号通路可改善紫杉醇诱导的机械性痛觉超敏。作为先天免疫系统的另一部分，补体系统通过补体成分3(C3)激活与紫杉醇诱导的周围神经病变相联系。在体外，紫杉醇增强了C3的激活，而敲除C3后改善了紫杉醇诱导的触觉敏感性并增加了皮内神经纤维[20]。

3 CIPN的预防与治疗

目前对CIPN的治疗主要在化疗药物剂量的调整，即发生CIPN时减量或停药，同时给予治疗神经性疼痛症状。美国国家癌症研究所资助CIPN-directed临床试验,研究其预防(α硫辛酸,静脉注射钙/镁、维生素E、乙酰左旋肉碱,或谷胱甘肽)和症状性治疗(氨磷汀去甲替林、加巴喷丁、拉莫三嗪,局部阿米替林/氯胺酮,局部巴氯芬,阿米替林/氯胺酮,或度洛西汀)[21]。在这些研究中，只有度洛西汀被证明有助于减轻CIPN的神经性疼痛[21]。近年来，关于免疫激活及炎症因子在神经痛发生机制方面的研究成为热点，包括抗炎性因子[22]、抑制趋化因子[20]、敲除补体C3[20]、抑制胶质细胞激活[15]等，不仅减轻了实验性CIPN的伤害行为，也减轻了周围神经损伤。这些数据表明，针对炎症反应的免疫治疗策略可能对CIPN的管理有效。虽然初步证据表明这些干预措施有潜在的益处，但需要更大样本规模的明确研究来确认疗效和明确风险。

4 结 论

随着癌症患者生存期的延长，紫杉类药物诱导的周围神经病变成为一个越来越大的问题。可有效缓解疼痛并用作干预治疗CIPN相关疼痛的镇痛药物数量非常有限，且这些药物在CIPN中的疗效明显低于其他神经性疼痛类型。尽管我们对CIPN的机制了解越来越多，这种临床症状目前仍然是不可预防的。疼痛是一种复杂的现象，受多种调节因素的影响，包括性别、基因型和社会交际等，更好地了解CIPN的机制对于发现新的预防和治疗方法是很重要的。目前关于神经免疫、神经胶质细胞、及促炎细胞因子在CIPN发生机制中的作用成为研究热点，为了进一步对抗药物诱导的CIPN，需要识别药物特有的免疫及神经炎症途径。免疫调节治疗对CIPN神经炎症通路的抑制可能在预防和改善化疗药物相关的疼痛周围神经病变方面带来潜在的临床效益。此外，早期检测患者血液中的炎症靶点可能是预测CIPN发病和病程的一个有前景的生物标志物。