线粒体蛋白质稳态在运动延缓和改善阿尔茨海默病中的作用与机制研究进展

崔凯茵，李 茜，赵杰修，房国梁

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）与帕金森综合征（Parkinson’s disease，PD）、亨廷顿症（Huntington’s disease，HD）等同为神经系统退行性疾病，一直是公共卫生领域面临的挑战（Breijyeh et al.，2020；Long et al.，2019）。AD作为常见的神经系统退行性疾病常伴随衰老出现，具体临床表现为进行性认知功能障碍和记忆力衰退，病理学特征为脑内老年斑（senile plaque，SP）的出现、神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成、神经元以及小胶质细胞数量减少、突触可塑性改变以及局部动脉血管的淀粉样变性等（Long et al.，2019；Weidling et al.，2020）。β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积是形成SP的主要原因（De la Rosa et al.，2020；Tiwari et al.，2019）。神经元Tau蛋白的过度磷酸化导致NFTs的形成（张赫等，2019；De la Rosa et al.，2020）。目前研究普遍认为Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化是导致AD的主要原因，Aβ和Tau蛋白相互联系，共同促进AD病程进展。

研究表明，线粒体功能紊乱与AD的发生、发展关系密切，以线粒体为靶点来治疗AD逐渐得到认可并被应用（Long et al.，2019；Macdonald et al.，2018；Swerdlow，2018）。近年有研究发现，AD患者脑组织线粒体蛋白质稳态遭到破坏，从而引发线粒体功能紊乱，表现为线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）、线粒体自噬、线粒体蛋白质输入以及线粒体氧化磷酸化等功能障碍（Martín-Maestro et al.，2017；Sorrentino et al.，2017）。同时，运动科学领域研究证实，适宜的体育运动可以有效延缓和改善神经系统退行性疾病，尤其是AD（De la Rosa et al.，2020；Maliszewska-Cyna et al.，2017）。但目前鲜见国内外关于线粒体蛋白质稳态是否在运动延缓和改善AD中发挥关键作用的系统性研究。因此，本研究旨在梳理运动、线粒体蛋白质稳态与AD三者之间的关系，探讨线粒体蛋白质稳态在运动延缓和改善AD中的作用及其机制。

1 线粒体与线粒体蛋白质稳态

线粒体是细胞的动力室，作为高度动态的细胞器，位于大多数真核细胞中。它由线粒体外膜、线粒体膜间隙、线粒体内膜和线粒体基质4个部分构成，参与机体的各种生命活动，其最重要的功能是通过氧化磷酸化合成ATP，为细胞生命活动提供能量（Papa et al.，2012）。同时，线粒体也与细胞凋亡、细胞内信号分子的传导、Ca2＋浓度的调节、线粒体蛋白运输、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生等相关（安超群等，2021；刘伟，2018）。细胞种类不同，线粒体形态有所不同，其中以线状和短棒状最为常见，线粒体的形态和数量随着细胞状态的改变而不停改变，以维持动态平衡（Chen et al.，2009）。正常情况下，线粒体凭借其高度动态特性对细胞内外刺激做出适应性改变，不断维持自身结构与功能的稳定，即线粒体稳态（Pickles et al.，2018）。机体与细胞能量代谢等生命活动高度依赖于线粒体稳态（刘伟，2018；周娟平等，2020）。

随着研究的不断深入，学者们提出线粒体蛋白质稳态（mitochondrial proteostasis）这一概念。作为线粒体稳态的重要构成因素之一，线粒体受到内外界刺激时通过UPRmt、线粒体自噬以及调控相关蛋白质运输、线粒体氧化磷酸化等途径，清除损伤与障碍的线粒体，调整机体能量代谢，控制线粒体质量与数量，进而维持线粒体的动态平衡与稳态（Martín-Maestro et al.，2017；Pickles et al.，2018；Sor‐rentino et al.，2017）。

2 线粒体蛋白质稳态与AD

AD的发生常伴有线粒体蛋白质稳态失衡，而线粒体蛋白质稳态失衡会进一步加剧AD病程（Macdonald et al.，2018）。线粒体蛋白质稳态的维持主要包括UPRmt、线粒体自噬、线粒体相关蛋白运输以及线粒体氧化磷酸化4个方面（Martinez-Vicente，2017）。

2.1 UPRmt与AD

内质网（endoplasmic reticulum，ER）和胞浆均存在对未折叠蛋白质的反应机制（Ghemrawi et al.，2020）。当细胞受到外界刺激，如葡萄糖不足、糖蛋白糖基化不足、穿过内质网的钙通量失衡、蛋白质合成和分泌增加以及蛋白质折叠、运输或降解失败，都可触发未折叠蛋白反应（unfolded protein reaction，UPR），从而减少RNA转录、增加蛋白质折叠、分泌和降解，减少内质网内未折叠蛋白质的压力（Ghemrawi et al.，2020；Weidling et al.，2020）。但是如果内质网内稳态长期失衡，过度激活的UPR反而会诱导细胞凋亡和促进炎症反应（Weidling et al.，2020）。研究发现，UPR也存在于线粒体中，可以促进线粒体蛋白质的稳定性（Zhu et al.，2021）。

线粒体拥有自身的伴侣蛋白和蛋白酶，以应对内部错误折叠的蛋白质（Zhu et al.，2021）。当各种线粒体应激触发时，蛋白质组的功能障碍被感知并传递到细胞核，激活转录程序修复损伤，这种被激活的反应称为UPRmt（Ji et al.，2020；Zhu et al.，2021）。UPRmt开始激活复杂的线粒体蛋白质质量控制（protein quality control，PQC）网络，帮助线粒体内错误折叠或未折叠的蛋白质恢复正常，保证线粒体蛋白质组的质量与功能（赵思旭，2019；Ji et al.，2020）。

目前，有关UPRmt的大部分证据来自秀丽隐杆线虫的研究。不同的线粒体功能障碍，如线粒体核糖体减少、线粒体DNA缺失和线粒体翻译受损等均会刺激线虫启动UPRmt。此外，呼吸链抑制、线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的敲除也能启动UPRmt（Weidling et al.，2020）。但是研究表明，过高水平的UPRmt对癌症的生长、侵入和转移有促进作用，且对心脏病同时存在防止损伤和加重病程发展的双重作用（Merkwirth et al.，2016；Zhu et al.，2021）。有研究表明，UPRmt在生命早期以及轻度应激情况下可被激活，以维持线粒体蛋白质稳态，对寿命产生有益影响；但衰老的细胞或者疾病后期自主激活的UPRmt将难以维持线粒体蛋白质稳态，需要对UPRmt进行额外动员与激活（Wei‐dling et al.，2020）。

马春伟等（2021）总结UPRmt主要受ATF4/ATF5-CHOP、Sirt3-FOXO3a-SOD2和ERα-NRF1-HTRA2的协同控制。因此，以这3条通路为切入点，对UPRmt激活不足及过度激活存在的负面影响、UPRmt病理状态与正常状态的差异水平以及如何通过干预来定量控制UPRmt的水平等方面值得进一步研究。

Ozkurede等（2019）发现，上调UPRmt是寿命延长的关键途径，激活UPRmt来维持线粒体蛋白质稳态，有助于延缓神经系统退行性疾病的线粒体退化。Sorrentino等（2017）提出，与没有认知障碍的受试者相比，轻、中度AD患者的UPRmt相关基因表达被上调，表明UPRmt在早期AD患者的神经元中激活。Merkwirth等（2016）发现，在真核生物中，轻度的线粒体应激可通过启动UPRmt来维持线粒体稳态，从而延长寿命。此外，UPRmt的激活可以改善秀丽隐杆线虫模型中Aβ沉积引起的功能障碍，降低Aβ蛋白沉积，进而预防和改善AD（彭琼 等，2017；赵思旭，2019；Sorrenti‐no et al.，2017）。Shen等（2019）研究发现，UPRmt在3月龄和9月龄的APP/PS1小鼠模型中被激活，激活水平因小鼠年龄而存在差异；抑制UPRmt加剧了Aβ蛋白沉积，AD病程加重；进一步研究发现，甲羟戊酸和鞘脂生物合成两条途径是AD中UPRmt激活所必需的，抑制这两条通路细胞毒性增加（Shen et al.，2019）。

虽然在AD等疾病早期可以自主激活UPRmt来延缓疾病初期对寿命的负向影响，但在线粒体功能障碍严重的情况下，自主激活的UPRmt不足以维持线粒体的稳态，造成稳态失衡，对寿命产生负面影响（Swerdlow，2018）。随着年龄的增长，线粒体功能衰退，其损伤程度超过UPRmt的修复限度，甚至抑制修复反应的进行，进而引发更严重的线粒体功能障碍（Ruan et al.，2017；Weidling et al.，2020）。

基于上述，UPRmt的合理激活可以促进线粒体蛋白质稳态，进而改善细胞内稳态，与寿命延长具有正相关性。

2.2 线粒体自噬与AD

线粒体自噬是线粒体进行自身质量控制的关键过程（Onishi et al.，2021）。当线粒体处于营养不足、ROS积累、衰老等刺激下，会引起线粒体的不对称分裂，使子代线粒体膜电位减弱或消失，产生去极化的线粒体，进入线粒体融合再循环或者通过线粒体自噬途径被清除（胡磊等，2018；李凤娇等，2018）。目前已知的线粒体自噬调节机制有3种，包括调节线粒体去极化的Pink1/Parkin途径，与网织红细胞成熟相关的BNIP3/NIX（BH3-only protein）途径，以及线粒体外膜蛋白FUNDC1介导的自噬途径（陈林波等，2019；林晶晶 等，2019）。

AD患者脑中，自噬空泡的积累和自噬体的成熟与Aβ超载之间的联系表明，线粒体自噬紊乱很可能是AD的主要病因（Fang et al.，2019；Li et al.，2021）。Lou 等（2020）发现，受损线粒体的清除对维持线粒体稳态、能量供应和神经元存活起重要作用，线粒体自噬功能紊乱可导致神经系统退行性疾病。作为线粒体质量控制过程，线粒体自噬功能在中、后期AD患者和AD小鼠模型海马组织中受到极大的抑制（Fang et al.，2019），并且导致受损线粒体的积聚（Li et al.，2021）。

有研究证明，转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）是自噬-溶酶体途径的重要调节因子，激活TFEB能增强自噬和溶酶体活性，减少Aβ和Tau蛋白聚集（Song et al.，2020）。另外，抗增殖蛋白 1/2（prohibitins-1/2，PHB1/2）是参与许多重要生命活动的多效性支架蛋白，在线粒体内膜中，PHB1/2可调节线粒体融合和自噬（Wang et al.，2020）。Cen等（2021）发现，髓细胞白血病因子1（myeloid cell leu‐kemia-1，MCL1）是一种线粒体自噬受体蛋白，通过激活线粒体自噬，减少Aβ和炎性细胞因子的产生，改善AD小鼠的认知能力。

已有研究表明，PINK1信号通路调节线粒体自噬，进而防治AD等疾病。Du等（2017）研究发现，上调神经元PINK1表达可降低Aβ水平、氧化应激以及线粒体功能障碍，提高线粒体自噬受体视神经蛋白optineurin和核点蛋白NDP52的表达，促进线粒体自噬，延缓AD。Han等（2020）研究发现，β-细辛脑通过调节PINK1-Parkin介导的线粒体自噬改善AD大鼠的学习记忆。Checler等（2017）发现，早老素（presenlin-1，PS1）调节PINK1信号，进而调节AD小鼠的线粒体自噬过程。

基于上述，线粒体自噬功能紊乱是AD的重要病因，AD患者体内线粒体自噬紊乱，通过转录因子TFEB、支架蛋白PHB1/2、有丝分裂受体蛋白MCL1，以及PS1/PINK1信号通路均可改善线粒体自噬，进而延缓AD病程。

2.3 线粒体蛋白质输入与AD

线粒体的功能依赖于线粒体蛋白质组，线粒体自身合成蛋白质的能力有限，大部分蛋白质由核基因编码后于细胞质中合成并输送到线粒体内（刘伟，2018）。线粒体的大部分蛋白质在运输前以未折叠的前体形式存在，经过运输或插入到线粒体内、外膜或基质后，进一步成熟与稳定（Hansen et al.，2019）。线粒体蛋白质输入通路按蛋白类型可分为5条：1）前导肽介导运输线粒体内膜和基质通路；2）载体蛋白运输线粒体内膜通路；3）β桶结构蛋白运输线粒体外膜通路；4）富半胱氨酸蛋白运输线粒体内膜间隙通路；5）α螺旋蛋白运输线粒体外膜通路（刘伟，2018）。

调控线粒体蛋白质输入的关键蛋白复合体有：1）由Tom40、Tom20、Tom70、Tom22等构成的外膜转位酶（trans‐locase of outer membrane，TOM）复合 体 ；2）由 Tim17、Tim21、Tim22、Tim23、Tim50等构成的（translocase of inner membrane，TIM）内膜通道复合体；3）动力蛋白PAM复合体；4）线粒体加工肽酶（mitochondrial processing peptidase，MPP）以及 Prep与 Cym1降解酶；5）由 Sam35、Sam37、Sam50等构成的SAM外膜通道复合体；6）MIA内外膜间隙蛋白结合途径；7）MIM外膜蛋白复合体（刘伟，2018；Hansen et al.，2019）。上述蛋白复合体功能正常有利于维持线粒体蛋白质稳态及机体各项生命活动。

线粒体蛋白质输入障碍和AD等神经系统退行性疾病密不可分。刘伟（2018）和Koo等（2019）发现，TOM复合体运输功能异常可导致Aβ进入线粒体，引发线粒体蛋白质稳态失衡，进一步诱导AD病程。刘晓燕（2015）的研究总结，Aβ的前体蛋白APP能进入并阻塞Tom40孔隙，抑制其他线粒体蛋白质的转入并破坏线粒体蛋白质稳态。APP过度表达的AD鼠脑中，APP与Tom40和Tim23复合体形成超复合体，导致APP在线粒体输入通道中的积累（Bernardo et al.，2016）。同样，Gottschalk等（2014）提出，Tom40的基因多态性与晚发性AD的发病风险和发病年龄有关，是目前遗传学研究中发现的唯一与线粒体功能障碍相关的核编码基因。还有研究发现，AD患者大脑神经元的分裂蛋白1（fission1，Fis1）和分裂相关蛋白（dy‐namin-related protein 1，Drp1）表达上调，视神经萎缩蛋白1（optic atrophy1，OPA1）和线粒体融合蛋白1/2（mitofusin 1/2，Mfn1/2）下降，表明线粒体内分裂与融合蛋白水平失衡，线粒体片段化分裂，产生线粒体功能障碍（徐波等，2018）。

基于上述，AD与线粒体蛋白质输入密不可分，Tom40和Tim23复合体等通道堵塞造成线粒体蛋白质输入障碍，诱发AD；同时，AD脑内线粒体内、外膜输入蛋白表达下降，且APP进一步病理性堵塞Tom40和Tim23复合体，使Aβ在线粒体内病理性沉积并抑制其他蛋白质转运进入线粒体，影响线粒体内蛋白质水平，造成线粒体分裂与融合蛋白失衡。

2.4 线粒体氧化磷酸化与AD

线粒体最重要的功能是通过氧化磷酸化产生ATP，该过程中电子通过电子传递链从高能底物传递到氧（Tönnies et al.，2017）。在氧化磷酸化产生ATP的过程中产生ROS等氧化物与抗氧化物，从而维持体内氧化与抗氧化的动态平衡（Fivenson et al.，2017；Tönnies et al.，2017）。线粒体功能受损可能导致细胞能量水平降低，伴随的电子泄漏促进ROS的形成，造成氧化应激（oxidative stress，OS）（徐婷等，2015）。

神经元对ATP的需求非常高。ATP是轴突传输、离子梯度和膜电位维持以及突触囊泡生成的能量来源（Fiven‐son et al.，2017），因此，线粒体氧化磷酸化功能正常有助于维持神经系统功能。现有证据表明，脑能量代谢在衰老的过程中会逐渐下降，而且通常出现在神经系统退行性疾病的诊断之前；能量代谢的下降促进AD病程，AD病程的加重进一步加剧能量代谢障碍，从而进入恶性循环（Cunnane et al.，2020）。Pacini等（2016）发现，在许多神经退行性变模型中，线粒体呼吸链复合物的活性降低，ATP/ADP比值降低。因此，AD与线粒体氧化磷酸化之间存在必然联系。

ROS等氧化物引起的脑能量代谢降低会导致OS（Tönnies et al.，2017）。虽然低浓度的ROS可维持正常的细胞信号传导，但高浓度和长时间的ROS暴露会导致线粒体功能障碍以及AD等神经系统疾病（Singh et al.，2019）。研究表明，AD大脑OS水平增加时线粒体DNA经历更多的氧化损伤。提示，线粒体DNA比核DNA更容易受到OS的损伤（Singh et al.，2019）。另外，线粒体DNA氧化损伤最严重的区域脑顶叶在AD早期也表现出葡萄糖消耗减少。提示，脑能量变化受AD影响敏感，参与AD早期调节（Weidling et al.，2020）。

此外，Tang（2020）发现，通过糖解酶增加糖溶胶通量激活Wnt信号通路，增强葡萄糖代谢，缓解大脑能量缺乏进而延缓AD。Jensen等（2020）发现，改善饮食，如进行生酮饮食、摄入中链脂肪酸或外源酮可以改善神经系统退行性疾病的能量危机，特别是AD患者在进行生酮干预后，认知功能等有所改善。同时，运动保护葡萄糖的供应和吸收，改善氧化磷酸化水平和能量代谢延缓AD（De la Rosa et al.，2020）。

基于上述，AD与线粒体氧化磷酸化相互影响，有效的外界干预能够改善氧化磷酸化水平，保障大脑能量供应，延缓AD病程。

3 运动与线粒体蛋白质稳态

线粒体蛋白质稳态失衡进而产生的线粒体乃至细胞紊乱是衰老的标志之一，而运动是一种有效减缓衰老的手段，并且对线粒体蛋白质稳态失衡引发的许多疾病有显著疗效。

3.1 运动与UPRmt

运动可以激活UPRmt（Cordeiro et al.，2020），从而维持线粒体蛋白质稳态，改善衰老相关疾病的发展。Mesbah等（2017）进行了骨骼肌细胞中UPRmt与线粒体新陈代谢相关性的研究，发现慢性收缩性活动激活了UPRmt，进而激发一系列信号通路来维持线粒体蛋白质稳态。舒田（2020）研究发现，有氧运动可以显著激活老年小鼠骨骼肌UPRmt的相关调控通路，即上调分子伴侣表达以恢复正确蛋白构象、蛋白酶清除错误折叠的蛋白、抗氧化抑制氧化应激。Cordeiro等（2020）发现，衰老后期伴随着低水平的UPRmt，而有氧运动刺激增加UPRmt的水平，表明UPRmt的激活与线粒体功能密切相关。

3.2 运动与线粒体自噬

适宜的运动很大程度上能够刺激线粒体网络重构，参与并维持线粒体质量控制和线粒体自噬（Balan et al.，2019）。Laker等（2017）的研究证明，急性运动通过Ampk依赖性Ulk1的激活诱导骨骼肌线粒体自噬。运动诱导的骨骼肌线粒体适应与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）汇合，后者激活骨骼肌细胞膜上的下游因子FNDC5，合成和编码鸢尾素（irisin）（Rowe et al.，2014）。FNDC5/irisin是一种很有前途的代谢性疾病干预靶点，与调节线粒体功能的线粒体基因和蛋白质有密切的关系（Boström et al.，2012）。He等（2020）发现，运动通过PGC-1α/FNDC5/irisin途径增强线粒体自噬功能，改善老年小鼠肢体严重缺血后的肌病。另有研究表明，有氧运动能够上调大鼠额叶慢性温和不可预见性应激（chron‐ic unpredictable mild stress，CUMS）能力，调节线粒体自噬水平，从而改善抑郁样行为（吕莹盈等，2019）。但是过度运动引起的高水平线粒体自噬也有一定的负面影响。Hou等（2020）研究发现，红景天通过抑制骨骼肌线粒体自噬作用改善小鼠力竭性运动疲劳。高强度（过度）运动可导致骨骼肌线粒体的过度自噬（Wang et al.，2019）。过度自噬导致的线粒体数量减少会使骨骼肌无力以及疲劳等（Arribat et al.，2019）。提示，运动可以激活甚至过度激活线粒体自噬，因此适宜的运动使线粒体自噬维持在正常水平对线粒体质量控制至关重要。

3.3 运动与线粒体蛋白质转运

运动训练能够增加线粒体蛋白质运输相关蛋白的表达，调节线粒体蛋白质稳态。Koo等（2017）在对PD小鼠的研究中发现，4周的跑台训练可以增加线粒体外膜输入蛋白Tom40、Tom20以及线粒体内膜运输蛋白Tim23的表达，减少α突触核蛋白的积聚。Feng等（2019）对SD大鼠研究发现，富氢盐水联合早期有氧运动可以改善心肌细胞内线粒体转运蛋白Tom40、Tom20以及Tim23的表达。而有氧运动可以诱导线粒体蛋白质输入系统产生动态适应，并已被证明可以增加蛋白质运输，以及增加关键的蛋白质输入蛋白，即Tom20、Tom22、Tim23，胞质伴侣Hsp90和 MSF，以及线粒体伴侣 Hsp60、Hsp70与 Cpn10（Zhang et al.，2020）。Joseph等（2012）发现，有氧运动可以增加骨骼肌线粒体内转运蛋白，如Tom7、Tom20、Tom40以及Tim23的表达，表明运动可以调节TOM复合体进而调节线粒体蛋白质转运。

3.4 运动与线粒体氧化磷酸化

有氧运动能够增强线粒体氧化磷酸化，降低ROS水平，改善线粒体功能和代谢的紊乱，维持线粒体内稳态（Wang et al.，2020）。Ross等（2019）研究发现，长期安静状态小鼠的骨骼肌线粒体内辅酶Q10A的水平显著降低，而自主运动使肌肉和纹状体中失调的辅酶Q10A蛋白水平以及纹状体中的几种附加生物合成酶（COQ3、COQ5、COQ6、COQ7）正常化，表明自主运动和辅酶Q补充可用于治疗氧化磷酸化功能障碍患者。Fiorenza等（2019）研究发现，高温条件（40℃）下速度耐力训练以温度依赖的方式增强人体骨骼肌线粒体氧化磷酸化水平，提高线粒体呼吸功能，并上调Mfn2、Drp1和Ant1的含量。

衰老引起线粒体的变化之一就是线粒体质子泄露（Sergi et al.，2013），线粒体质子渗漏会危及驱动ATP生产的电梯度，破坏能量代谢平衡，同时被破坏的质子平衡还会导致ROS的产生，诱发OS（Farhat et al.，2015），进一步破坏DNA和正常的细胞活动，腺嘌呤核苷酸转运体是控制质子渗漏的关键蛋白（Sergi et al.，2013）。Halling等（2019）在研究中通过敲除小鼠的PGC-1α基因发现，运动可以通过调控PGC-1α基因来调控腺嘌呤核苷酸转运体，从而控制线粒体质子渗漏来调节线粒体ROS的释放、降低OS，改善线粒体呼吸功能，因此PGC-1α是运动训练改善年龄相关的线粒体障碍所必需的。

4 运动通过调节线粒体蛋白质稳态改善AD

体育锻炼可以有效降低患AD的风险。国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Disease International，ADI）已经将定期运动锻炼确定为防治AD病程的策略之一（Tönnies et al.，2017）。研究发现，运动可以通过改善免疫系统与炎症反应、神经营养因子的合成、内皮功能与脑血管功能、细胞凋亡、细胞通信、代谢与氧化应激、神经毒性、DNA修复与损伤、细胞膜蛋白以及突触可塑性等多个方面延缓AD（De la Rosa，2020；López-Ortiz，2021）。Volicer（2020）提出，运动作为AD的一种治疗方法，在改善认知功能、减轻神经精神症状以及恢复日常生活能力等方面具有积极作用。最新研究发现，运动可能通过调节线粒体蛋白质稳态进而改善AD（Bernardo et al.，2020；Zhang et al.，2020）。

4.1 运动通过调节UPRmt改善AD

规律的有氧运动被广泛认为是一种有效的线粒体重塑手段，能够刺激线粒体生物发生，激活UPRmt，促进机体内环境的动态平衡（舒田，2020；Cordeiro et al.，2020；Zhang et al.，2020）。AD中、后期，自主应激激活的UPRmt不足以维持受损细胞的线粒体蛋白质稳态，而运动锻炼能够进一步上调UPRmt，促进线粒体蛋白质稳态，减少Aβ沉积等，延缓AD病程（赵思旭，2019；Merkwirth et al.，2016；Weidling et al.，2020）。同时，运动可以增加脑内NAD水平调控并激活UPRmt，进而改善线粒体内稳态，延缓AD（Romani et al.，2021；Zhang et al.，2016）。因此，推测运动可以通过上调NAD水平调控UPRmt，从而维持线粒体蛋白质稳态，延缓AD。Xia等（2019）研究发现，对APP/PS1小鼠以45 min/天、5天/周的强度进行3个月的跑台训练能够通过调节PERK、eIF2α和ATF4水平来改善UPRmt，进而减少Aβ沉积，降低β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1，BACE1）和PS1的表达。PERK/eIF2α/ATF4通路也是调节UPRmt的关键因子，同时涉及衰老的调节（Shpilka et al.，2018）。

基于上述，运动可以调节UPRmt水平，减少脑内Aβ沉积，增加脑内NAD水平，维持细胞内蛋白质以及线粒体蛋白质稳态，进而延缓AD。

4.2 运动通过调节线粒体自噬改善AD

线粒体自噬功能障碍可能是AD的显著特征，研究已证明运动对AD线粒体功能紊乱有保护作用。Zhao等（2020）研究发现，12周的跑台运动改善了APP/PS1小鼠学习和记忆能力，减少了Aβ的沉积，同时增加了线粒体自噬活性，表现为P62和PINK1水平的显著降低以及LC3II和Parkin水平的增加。Zhao等（2021）进一步研究推测，长期的跑台运动可能通过SIRT1-FOXO1/3-PINK1-Parkin介导的线粒体自噬清除受损的线粒体，逆转线粒体功能障碍，从而对AD产生治疗作用。针对6月龄APP/PS1小鼠进行12周的跑台运动后发现，有氧运动可通过上调线粒体募集Parkin的能力增强线粒体自噬，加快Aβ清除，维持线粒体蛋白质稳态，进而延缓APP/PS1小鼠学习、认知、记忆能力的下降（赵娜等，2019）。

基于上述，运动可以增强线粒体自噬，改善自噬紊乱，维持线粒体蛋白质稳态，进而延缓AD。

4.3 运动通过调节线粒体蛋白质输入改善AD

长期有氧运动可以改善病理性输入线粒体的Aβ蛋白沉积，缓解OS，调节线粒体蛋白质稳态，改善线粒体障碍，进而延缓AD（徐波 等，2018）。Yan等（2019）研究发现，12周的跑台运动改善了线粒体蛋白质融合与分解失衡，减少Drp1蛋白表达，增加Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白表达，证明有氧运动通过改善AD小鼠的线粒体蛋白质紊乱有效延缓AD病程。另外，AD损伤线粒体蛋白质输入相关蛋白通道，如TOM复合体以及TIM复合体（Bernardo et al.，2016；Koo et al.，2019）。Koo等（2017）发现，跑台运动增加了线粒体输入蛋白Tom40、Tom20和Tim23的表达，从而改善运动缺陷改善线粒体蛋白质输入障碍。Zhang等（2020）发现，长期耐力训练可以改善衰老引起的线粒体转运蛋白Tom20、Tom22、Tim23，胞质伴侣Hsp90和MSF，线粒体伴侣Hsp60、Hsp70以及Cpn10等蛋白表达的下降。因此，长期耐力运动可以改善线粒体膜通道蛋白表达，进而促进线粒体蛋白质运输功能（Feng et al.，2019；Joseph et al.，2012；Koo et al.，2017；Zhang et al.，2020）。

基于上述，运动可通过改善线粒体通道蛋白、调节蛋白融合与分解平衡等改善线粒体蛋白质输入机能，进而延缓AD。

图1 运动通过调节线粒体蛋白质稳态进而改善ADFigure 1.Exercise Improves AD by Regulating Mitochondrial Proteostasis

4.4 运动通过调节线粒体氧化磷酸化改善AD

Pang等（2019）研究发现，6次/周，1 h/次的游泳运动可以改善AD小鼠脑线粒体的完整性及ATP水平，提高脑内突触密度、提高学习和记忆能力以及降低脑内Aβ和p-Tau的表达。Luo等（2017）研究发现，18月龄AD小鼠10周游泳训练后OS水平下降，线粒体形态结构得到改善，线粒体呼吸链复合体Ⅰ和Ⅳ酶的活性增强。Medhat等（2020）发现，合理运动配合维生素D饮食能够降低OS以及相关炎症反应，进而改善AD。此外，Belviranli等（2019）研究发现，对3组AD小鼠进行3个月的自愿、非自愿和强迫运动训练后均减轻了非认知、认知障碍以及OS水平，增加了脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。Pang等（2019）提出，运动能够调节线粒体氧化磷酸化水平，从而提高大脑能量代谢水平。

Lu等（2017）和Bernardo等（2020）在研究中发现，跑台运动能够改善链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）引起的氧化应激损伤，增加线粒体内细胞色素c氧化酶活性和ATP合成，减少ROS的产生，提高线粒体氧化磷酸化水平，抑制海马神经元凋亡。此外，前期研究发现，有氧运动能够提高AD小鼠大脑皮质和海马组织ATP含量、线粒体呼吸链复合体酶活性和线粒体膜电位，从而提高线粒体氧化磷酸化水平，维持线粒体蛋白质稳态（房国梁等，2020）。

因此，运动可以增强线粒体氧化磷酸化水平，缓解氧化应激损伤，减轻线粒体功能障碍，从而维持线粒体蛋白质稳态，延缓AD。

5 结论与展望

运动可以通过调节线粒体蛋白质稳态预防和改善AD。具体机制：1）运动通过激活UPRmt维持线粒体蛋白质稳态；2）运动通过提高线粒体自噬清除受损的线粒体，维持线粒体蛋白质稳态；3）运动通过调节线粒体蛋白质转运调控线粒体蛋白质水平，维持线粒体蛋白质稳态；4）运动通过改善线粒体氧化磷酸化调节机体的能量代谢以及降低OS水平，维持线粒体蛋白质稳态。

随着体育科学的深入发展和全民健身的兴起，通过体育运动的方式防治各种慢性疾病逐渐得到人们的关注与认可。伴随医疗科技的进步，人类寿命不断延长，社会老龄化程度不断加深，预防和治疗老年人高发的AD已成为世界公共卫生领域的一大难题。虽然关于运动防治AD的研究大量开展，但目前鲜见国内外关于线粒体蛋白质稳态是否在运动延缓和改善AD中发挥关键作用的系统性研究。未来研究应深化线粒体蛋白质稳态在运动延缓和改善AD中的作用与机制，为通过运动方式防治AD提供新思路和理论依据。