结缔组织疾病相关间质性肺疾病的不同类型及临床特点

姜艳秋，唐琳

（重庆医科大学附属第二医院，重庆 400000)

1 结缔组织病相关间质性肺病的基本介绍

肺脏弥漫性结缔组织病最易常受到累及损害的组织脏器之一,间质性肺病则是最易常见病变的主要表现形式。间质性肺病(ILD)是指一种主要累及弥漫性肺脏间质,包括了肺泡上皮、毛细血管内皮、基底膜组织以及小血管、淋巴管及周围肺组织病变的一组异质性肺部疾病,以炎症和纤维化为主要特征,具有相似的临床表现、病理特征及影像学改变。ILD是仅次于心血管疾病导致CTD患者早期死亡的第二大原因[1]。ILD可同时出现在多种常见的结缔组织病,包括类风湿关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、干燥综合征、混合结缔组织病以及抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎等。由于我国CTD患者疾病谱特征的复杂不均一性,对各种CTD患者的ILD疗效的个体化评估亦非常地复杂,即使其临床特点和一般病理特征表现高度相似,不同病种CTD合并ILD患者的预后判断和治疗方式也都不尽相同。

2 CTD-ILD的常见不同亚型

2.1 硬皮病相关ILD

SSc的特点是多器官受累、内皮功能障碍和过度胶原沉积。肺受累在许多患者中非常普遍，临床上也有相关性，但并非所有患者。当对未筛查的SSc患者进行HRCT筛查时，高达90%的患者有一定程度的ILD[2]。在过去的几十年里，随着肾脏疾病管理的改进，包括ILD和肺动脉高压在内的肺部疾病已成为SSc患者最常见的死亡原因[3]。ILD可能发生于在SSc病程的早期,在具有抗拓扑异构酶抗体者和在弥漫性皮肤受累严重的患者中更为普遍[4]。HRCT最常显示NSIP的模式，但终末期纤维化较少观察到。在组织学上，SSc患者表现出温和的少细胞纤维化，均匀地发生在整个间质中，并且保持了纤维化NSIP模式的结构。虽然CT异常很常见，但只有13%的SSc患者会有严重的ILD（定义为FVC小于等于预测的50%）。SSc-ILD的预后并不取决于潜在的组织病理学；那些活检中有UIP或NSIP模式的患者的5年和10年生存率分别为82%-90%和29%-69%。发展成严重的SSc-ILD的患者往往在其诊断后的前2年内出现肺部疾病的进展，并且SSc-ILD的进展与潜在SSc的持续时间无关。基线时HRCT正常可预测发生SSc-ILD的可能性较低（85%的患者在5年的随访中CT正常）[5]。

2.2 类风湿关节炎及其的ILD

RA的突出特点即是对称性炎症性关节炎,可导致永久性关节软骨损伤变性和残疾。类风湿关节炎患者还可能出现各种关节外表现，包括肺部疾病的高患病率。虽然RA患者呼吸系统的所有部分都可以被受累，但最常见的模式为间质性肺炎（UIP）模式[6]。根据所使用的筛查方法，有19%-58%的患者出现ILD，在7%-14%中具有临床意义，占所有死亡人数的10%-20%[7]。RA-ILD可发生在整个疾病过程中。在新发 RA患者中已经发现了ILD，甚至有报道称ILD先于关节疾病发展为可分级RA的患者。ILD的危险因素包括吸烟、男性和高滴度的抗环瓜氨酸肽（CCP）[8]。与其他CTD-ILD不同，UIP的纤维化模式在这些患者中最常见，NSIP比较少见。通常不需要肺活检，因为放射学模式与潜在的组织病理学有很好的相关性。RA-ILD在相当数量的患者中是进行性的，其结果与潜在的组织病理学有关[9]。

2.3 肌炎相关的ILD

PM和DM是以不同程度的肌肉炎症和非肌肉骨骼表现为特征的炎症性肌病。虽然这些患者存在多种肺部并发症，但ILD是最常见的非肌肉骨骼表现，高达75%的患者可观察到ILD。ILD可在20%的患者中早于肌炎，并已被证明是死亡的独立危险因素。临床上，患者通常隐匿地表现为咳嗽和劳累性呼吸困难，尽管他们中的一小部分患者有快速进行性ILD并伴有呼吸衰竭，尤其是那些与黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA-5）抗体和临床上的肌萎缩性多肌炎相关的患者。这些患者最常见的HRCT表现为NSIP，UIP不常见[10-11]。在评估这些患者的生理损伤时，必须考虑肌肉无力。PM/DM和ILD患者的5年生存率在60%到80%之间。PM/DM患者的一部分会表现为抗合成酶综合征，其特征是ILD、抗氨酰tRNA合成酶抗体（抗ARS抗体）阳性以及发热、关节痛、雷诺现象和手部皮疹（称为技工手）。尽管任何抗ARS抗体的存在都能预测ILD，但它与抗Jo-1和抗PL-12的相关性最强[12-13]。

2.4 未分化结缔组织病相关ILD（UCTD-ILD）

目前普遍认为UCTD是某一结缔组织病的早期阶段，是一类轻症疾病，很少累及肺间质而表现出相关的临床症状，肺纤维化发生率＜1%。UCTD可以表现为动态变化的过程，要通过一段时间的观察待病情演变后才能确诊。他们或者仅具有结缔组织疾病(CTD)的某些全身表现或肺外表现，或者仅表现为血清特异性自身抗体的异常，或者仅具有相对特异性的组织病理或影像学表现，同时这些表现又没有达到确诊某种已知CTD的既定诊断标准。这一亚型引起了世界各地学者的广泛关注[14-15]。

3 结缔组织疾病的肺部受累表现

呼吸困难和咳嗽也是CTD肺部表现的常见症状，包括浆膜炎（如胸膜炎和相关胸腔积液）、血管疾病（如血栓栓塞症、肺动脉高压）、呼吸道疾病（如，滤泡性或闭塞性细支气管炎）和ILD（表1）。每一种CTD都与多种肺部表现有关；然而，不同的CTD亚型易导致特定的肺部受累模式[16]。ILD最多常见发于类风湿性关节炎（RA）、SSc、炎性肌病、干燥综合征和混合性结缔组织病患者，但在系统性红斑狼疮中发生的频率较低[17]。同样，每一个CTD都倾向于特定的ILD亚型。非特异性间质性肺炎类型是临床大多数的CTD-ILD中的最普遍常见到的一个类型,但很多其他肺炎类型同样也十分常见,包括常见间质性肺炎型(UIP)、机化性肺炎型（OP）、弥漫性肺泡出血型（DAD）和淋巴细胞间质性肺炎型（LIP）[18]。

4 HRCT表现

CTD-ILD的HRCT表现多样，相关研究显示，磨玻璃影发生率最高，网线状影次之，囊状低密度影较少。多项相关报道提示在CTD-ILD中， RAILD、SSc-ILD、pSS-ILD网线状影发生率最高,其中 RA-ILD蜂窝肺几率最高，为不可逆损害，预后差；PM/DM-ILD、SLE-ILD、IPAF磨玻璃影发生率最高；不同于其他CTD-ILD，pSS-ILD以囊状低密度影和结节影为主，临床发生率仅为0.9%-17%，具有特征性的影像学改变，通过HRCT可识别并诊断pSS-ILD[20-21]；RA-ILD、pSS-ILD的结节影发生率较高，PM-ILD、IPAF实变影的发生率较高[19]。CTD患者尽早、定期进行肺部 HRCT的检查有助于CTD-ILD筛查及诊断，为疾病 的进展和预后提供诊断价值。

5 肺功能测定

肺功能测试（PFTs）用于筛选CTD患者的ILD，支持可疑CTD-ILD患者的新诊断，或监测CTD-ILD确诊患者的疾病活动和进展。所有有不明症状或体检结果与ILD一致的患者均应进行PFTs。然而，PFTs在ILD早期可能是正常的，因此生理学的正常并不排除ILD患者有较高的预试验概率。如果先前的测量结果显示超正常值，正常的PFT也可以表明ILD的存在，说明与以前的测试进行比较的重要性。肺对一氧化碳的扩散能力降低（DLco）通常是ILD的第一个生理表现，但这并不是ILD特有的，肺血管疾病也可以出现类似的结果。更先进的ILD的特点是血流速度（用力肺活量[FVC]和1秒用力呼气量）成比例减少，肺容积（肺总容量）减少，DLco减少。一旦诊断出ILD，应定期进行重复测试，以量化损伤的严重程度，评估疾病进展情况，并监测对治疗的反应。在IPF中，FVC下降5%到10%被认为是临床上重要的，这可能是一个合理的阈值，表明CTD-ILD患者的ILD恶化[22-23]。

6 功能评估

对于ILD患者，功能评估通常通过测量6分钟步行距离（6MWD）或更少来进行，通常使用心肺运动测试。6MWD的功能性严重程度测量工具可提供标准化的预后信息，并且6MWD的基线和变化都是IPF死亡率的独立预测因子。CTD-ILD中6MWD的主要局限性是缺乏器官特异性，因为异常也可能由心脏病、肺动脉高压和肌肉骨骼疾病引起。此外，患者外周血管受累（如雷诺现象）通常需要通过额头或耳垂饱和探头进行血氧饱和度测定，这种设备可能不可靠，也不是普遍可用的。尽管6MWD在确定CTD患者的ILD方面存在局限性，但它可用于监测疾病进展，并为已建立CTD-ILD的患者提供预后信息。心肺运动试验对参与运动的系统进行全面评估，通常用于评估未诊断的呼吸困难。在CTD-ILD中，心肺运动试验可用于确定呼吸困难是否主要由ILD（即呼吸限制导致的低氧血症）、肺血管疾病、心脏病或其他病因引起[24]。

7 后续评价

目前还没有证据来指导CTD患者应多久进行一次ILD筛查，也没有证据表明CTD患者应多久监测一次ILD患者的病情进展。无已知ILD的CTD患者应至少每年进行一次ILD发展的临床评估，通常包括症状评估和体检，对于有提示性发现或高风险特征的病例，通过生理、功能和放射学评估提供补充信息。伴有ILD的CTD患者通常每6个月进行一次评估，根据整体预后和ILD进展的风险，评估频率或多或少。老年、男性和肺功能损害的严重程度始终与RA-ILD和SSc-ILD的死亡率增加相关，这些变量都包含在准确预测CTD-ILD患者死亡率的临床预测模型中[27]。纵向数据（例如，FVC下降，恶化的HRCT纤维化）可以提供更多的预后信息。如前所述，这些数据可以在多学科环境中综合，以确定进行性疾病的患者，他们可能需要频繁的随访和更积极的治疗。

综上，呼吸系统受累是结缔组织病患者的常见表现，间质性肺病与结缔组织病的关系密不可分，诊断ILD时应注意排除是否继发于 CTD，诊断CTD后需寻找有无并发ILD，应结合临床症状，及时完善肺功能及HRCT等检查项目，早期识别CTD-ILD。ILD和其他形式的呼吸系统受累在CTD中很常见。对于ILD高危CTD患者的肺部疾病的评估应该是全面的。CTD-ILD评估过程中收集的数据应采用多学科方法进行整合，以确定对每个患者最合适的管理方法。还需要进行更多的研究来分析，以明确CTD患者应如何和多久进行ILD筛查，是否存在能够可靠识别高危患者的特征，对已建立ILD的患者应进行什么样的监测，以及如何将发现的结果整合起来以指导管理。