慢阻肺三联吸入治疗的临床疗效和安全性

刘艳梅，王迎难通信作者）

（三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院，湖北 宜昌 443000 )

0 背景

慢阻肺是一种常见的，以气流受限等呼吸道症状为主要特征的疾病。它主要是长期接触有害吸入颗粒或气体而引起气道和肺泡异常所致，临床上以呼吸困难、咳嗽、咳痰为主要特征[1]。据统计，2017年全球有近3亿人患有慢阻肺，其全球患病率约为3.9%[2]，而我国的数据显示40岁及以上人群患病率为13.7%[3]。而在慢阻肺的治疗中吸入剂占非常重要的地位，常用的吸入剂包括：吸入性糖皮质激素(ICS，inhaled corticosteroid)、长效抗胆碱能药物(LAMA, long-acting muscarinic antagonists)和 长 效β2受 体 激 动 剂(LABA, long-actingβ2-adrenoreceptor agonist)[4]。三种成分组合的吸入制剂在不断发展，到目前已经有多种三联吸入剂（三种药物装入同一装置内吸入）上市，临床上使用也越来越普遍。但值得注意的是，GOLD 2021指南中认为含ICS的三联吸入剂适用于伴有血嗜酸性粒细胞增多（＞100个/μL）或持续呼吸困难、运动受限、病情加重的GOLD患者，且三联吸入剂不建议用于初始治疗[1]。

但在现实的临床医疗中，三联吸入剂使用指证不严谨，这可能导致患者暴露于不必要的风险，且浪费了医疗资源[5]。因此，判断哪些患者适合三联疗法非常有意义，它能避免那些盲目升级治疗给患者带来不必要的伤害[6]。本文从现有已批准上市的三种三联吸入剂：丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵(BDP/FOR/GLY)，糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗(FF/UMEC/VI)，以及布地奈德/富马酸福莫特罗/格隆溴铵(BUD /FOR/GLY)为重点，评估三联吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效和安全性。

1 大型实验

1.1 BDP/FOR/GLY

关于BDP/FOR/GLY的大型研究主要有三个，TRILOGY ：一项关于BDP / FOR / GLY 200/12/25 μg和BDP/FOR 200/12μg的对比研究[7]、TRIBUTE：一项关于BDP / FOR / GLY 200/12/25 μg和IND / GLY 85/43 μg的对比研究[8]、TRINITY：一项关于BDP / FOR/ GLY200/12/25 μg（固定三联）和TIO 18 μg与BDP/FOR 200/12 μg每日给药两次+ TIO 18μg每日给药一次（组合三联）的对比研究[9]。这些研究都持续52周，观察指标为患者期间加重率、FEV1改善率、圣乔治呼吸问卷评分(SGRQ)、睡眠症状评分（TDI）及急救药物使用情况等指标。

1.1.1 疗效结果

在TRILOGY研究中治疗52周后，使用BDP/FOR/GLY组（0.41）比BDP/FOR组（0.53）中-重度患者加重率降低了23.0%(RR 0.77，95% CI 0.65-0.92；P＜0.05)；其 中有多次加重史的患者更家明显，为33.0%(RR 0.67，95% CI 0.48-0.94；P＜0.05) 。BDP/FOR/GLY组的三联治疗同时降低了中度和重度患者加重率，并延长了首次中-重度加重的时间(HR 0.80，95% CI 0.67-0.97；P＜0.05)[7]。在TRIBUTE试验中，与IND/GLY组(0.59)相比，BDP/FOR/GLY组(0.50)将中-重度患者加重率降低了15.0%(RR 0.85，95% CI 0.72-1.00；P＜0.05) 。BDP/FOR/GLY组和IND/GLY组之间的中度和重度患者加重率以及首次中-重度患者加重的时间相似[8]。

在TRINITY试验中，与TIO组(0.57)相比，BDP/FOR/GLY组(0.46)将中-重度患者加重率降低了20.0%(RR 0.80，95% CI 0.69-0.92；P＜0.01)。与开放三联组合BDP/FOR + TIO组(0.45)相比较，没有观察到差异；但其中上一年有一次以上加重史的患者中，BDP/FOR/GLY组可降低中-重度患者加重率(RR 0.71，95% CI 0.51-1.00；P＜0.05)。与TIO相比，BDP/FOR/GLY组还将中度和重度患者加重率分别降低了16.0% (RR 0.84，95% CI 0.71-0.98；P＜0.05)和32.0% (RR 0.68，95% CI 0.50-0.94；P＜0.05)。并 且BDP/FOR/GLY组 延 长 了 急性加重发生的时间(HR 0.84，95% CI 0.72-0.97；P＜0.05和HR 0.70，95%CI0.52-0.95；P＜0.05)[9]。

关于肺功能改善情况，与BDP/FOR相比BDP/FOR/GLY组提高了用药前FEV181mL(95% CI 0.05-0.11；P＜0.001)和用药两小时后FEV1117mL(95%CI0.09-0.15；P＜0.001)[7]。在TRIBUTE试验中也提出与IND/GLY相比，BDP/FOR/GLY组的肺功能改善更大[8]。与TIO相比，BDP/FOR/GLY组提高了用药前FEV161mL(95%CI 0.037-0.086；P＜0.001)，但是与组合三联BDP/FOR+TIO组之间没有观察到FEV1的差异[9]。

关于圣乔治评分SGRQ， BDP/FOR/GLY组在三个研究中均有降低，比如BDP/FOR组(MD -1.69，95% CI-3.20-0.17；P＜0.05)[7]，IND/GLY组 (MD-1.68)[8]和TIO组(OR 1.33，95% CI 1.11-1.59；P＜0.01)[9]。部分实验结果显示在睡眠分数TDI及急救药物使用方面也有所优势。

1.1.2 安全结果

三大研究均对不良事件进行了统计。在TRILOGY试验中，BDP/FOR/GLY组和BDP/FOR组之间的主要心血管不良事件(MACEs)数量相似(2.0%) 。其中一名接受BDP/FOR/GLY组治疗的患者发生了一起严重的治疗相关不良事件(房颤)[7]。在TRIBUTE试验中，764名症状重-极重的慢性阻塞性肺疾病患者中有117名(15.0%)报告了严重不良事件，768名接受IND/GLY组治疗的患者中有130名(17.0%)报告了严重不良事件。其中BDP/FOR/GLY组和IND/GLY组的肺炎发生率均为4.0%，一名接受IND/GLY组治疗的患者发生了一起严重的心血管治疗相关不良事件(房颤)[8]。在TRINITY研究中，MACEs发生率分别是BDP/FOR/GLY组 (2.0%)、开放三联BDP/FOR + TIO 组(1.0%)和TIO组(2.0%)[9]。

1.2 BUD/FOR/GLY

关于BUD/FOR/GLY的疗效和安全性的研究主要有ETHOS和KRONOS，它们是关于BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg与GLY/FOR 18/9.6 μg和BUD/FOR 320/9.6 μg的相比研究。两者所用药物使用新的共混悬剂配制通过定量吸入器(MDI)给药。其中ETHOS研究还加入了不同浓度BUD/FOR/GLY160/9.6/18 μg的对比，研究主要终点是52周后中度和重度慢阻肺患者急性加重的年发生率；而KRONOS中不同点是加入了干粉吸入器(DPI)与定量吸入器(MDI)对比，主要终点是24周后BGF MDI与BFF MDI、BGF MDI与BUD/FORM DPI在24周内给药后0-4h的曲线下面积（FEV1 AUC0-4）和FEV1。

1.2.1 疗效结果

在ETHOS试验中治疗52周后，使用BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg组(1.08）与GLY/FOR组（1.42）相比，中-重度患者年加重率降低了24.0%(RR 0.76，95% CI 0.69-0.83；P＜0.001),与BUD/FOR组（1.24）相比下降13.0%(RR 0.87，95%CI0.79-0.95；P＜0.01)。但不同浓度间BUD/FOR/GLY 160/9.6/18μg组（1.07）与BUD/FOR/GLY 320/9.6/18μg组（1.08）相比差异无统计学意义。其中BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg组重度患者年发生率较BUD/FOR组低20.0%和较GLY/FOR组 低16.0%。BUD/FOR/GLY 320/9.6/18μg组的中-重度患者首次加重时间也更长，与GLY/FOR组相比(HR 0.88，95% CI 0.81-0.96；P＜0.01)和BUD/FOR组(HR 0.89，95%CI0.81-0.97；P＜0.01) 。但总的来说，两个不同浓度三联疗法组之间没有观察到明显差异[10]。

在KRONOS试验中，用BUD/FOR/GLY组治疗24周后，与GLY/FOR组相比，降低了中-重度患者加重率(RR 0.48，95% CI 0.37-0.64；P＜0.0001)，但没有与BUD/FOR组和开放标签BUD/FOR DPI组进行比较。在整个治疗期间，BUD/FOR/GLY组首次中-重度加重的时间也比GLY/FOR组和BUD/FOR组要长[11]。

另外KRONOS实验着重进行了肺功能的观测，在24周的治疗期间，BUD/FOR/GLY 组的FEV1 AUC0-4较BUD/FOR MDI组提高了104mL(95% CI 77-131；P＜0.0001)，较BUD/FOR DPI组 提 高了91 mL(95%CI 64-117；P＜0.0001);与GLY/FOR组相比差异无统计学意义。24周后，BUD/FOR/GLY FDC组的FEV1 AUC 0-4与接受BUD/FOR MDI组的患者相比提高了116mL(95% CI 80-152；，P＜0.0001)，与GLY/FOR MDI组相似；而BUD/FOR/GLY 组的用药前FEV1比GLY/FOR MDI组增加了22mL(95%CI 4-39；P＜0.05)和 比BUD/FOR DPI组增加74mL(95%CI 52-95；P＜0.0001)[11]。

在ETHOS试验中，用BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg组治疗52周后 SGRQ总分均有所降低，与GLY/FOR (LSM -1.88)相比，BUD/FOR 组(LSM-1.47)[10]。在KRONOS试验中，BUD/FOR/GLY组比GLY/FOR MDI组降低了SGRQ总分(LSM-1.22)[11]。另外他们也在睡眠分数TDI及急救药物使用和症状方面有所优势。

1.2.2 安全结果

在ETHOS试验中，使用BUD/FOR/GLY 160/9.6/18 μg组(3.5%)的肺炎发生率低于使用BUD/FOR/GLY 320/9.6/18μg组(4.2%)的肺炎发生率，均高于GLY/FOR组(2.3%)。心血管风险方面，BUD/FOR/GLY 320/9.6/18 μg 、BUD/FOR/GLY 160/9.6/18μg组和BUD/FOR治疗组的MACEs数量相似，分别为1.4%、1.4%和1.1%[10]。而KRONOS试验中却显示， BUD/FOR/GLY组(2.0%)和GLY/FOR MDI组 (2.0%)的肺炎发病率较低且相似[12]。各治疗组BUD/FOR/GLY组(＜1.0%)、BUD/FOR MDI组(1.0%)和开放标签BUD/FOR DPI 组(1.0%)的MACEs确诊病例率均较低且相似[11]。

1.3 FF/UMEC/VI

FULFILL是比较每日一次给药的三联吸入剂 FF/UMEC/VI100/62.5/25 μg和每日两次给药的BUD/FOR 400/12μg的疗效，主要终点是比较24周（盲组持续52周）后的FEV 1值和圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）[12]。IMPACT是一项比较每日一次给药的三联吸入剂 FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg和每日一次给药UMEC/VI 62.5/25 μg和FF/VI 100/25 μg的为期52周的大型研究，主要终点也是FEV 1值和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）[13]。

1.3.1 疗效结果

FULFILL试验中治疗24周和52周后，FF/UMEC/VI组较BUD/FOR组分别将中-重度患者加重率降低了35.0% (RR 0.65，95% CI 0.49-0.86；P＜0.01)和44.0% (RR 0.56，95% CI 0.37-0.85；P＜0.01)[14]。对于轻-重度患者，FF/UMEC/VI组治疗24周和52周可减少35.0% (RR 0.65，95% CI 0.50-0.84；P＜0.001)和45.0% (RR 0.55，95% CI 0.37-0.81；P＜0.01)[12]。在IMPACT试 验 中，FF/UMEC/VI组（0.91）的中-重度患者的年加重率比FF/VI组(1.07)降低了15.0% (RR 0.85，95% CI 0.80-0.90；P＜0.001)，比UMEC/VI组(1.21)降低了25.0%(RR 0.75，95%CI0.70-0.81；P＜0.001) 。重度慢阻肺患者年加重率也比UMEC/VI组降低34.0%(RR 0.66，95% CI 0.56-0.78；P＜0.001)，比FF/VI组 降 低13.0%[13]。

肺功能方面，治疗24周和52周后，FF/UMEC/VI组比BUD/FOR组的FEV1增加171mL(95%CI 148-194；P＜0.001)和179mL(95%CI 131-226；P＜0.001)[12]。FF/UMEC/VI组比FF/VI组的FEV1增加 了97mL(95%CI85-109；P＜0.001)，比UMEC/VI组 增 加 了54mL(95%CI 39-69；P＜0.001)[13]。关 于SGRQ评分，FF/UMEC/VI组较BUD/FOR组降低了SGRQ总 分(LSM 2.2，95% CI-3.5-1.0；P＜0.001)[14]。FF/UMEC/VI组较FF/VI组降低了SGRQ总分(MD -1.8，95% CI-2.4-1.1；P＜0.05)和 较UMEC/VI降 低了(MD -1.8，95%CI-2.6-1.0；P＜0.05)[15]。

1.3.2 安全结果

在IMPACT试验中，FF/UMEC/VI组和FF/VI组的肺炎发生率分别为8%和7%，均高于UMEC/VI组的5%。FF/UMEC/VI组高于UMEC/VI组 (HR 1.53，95% CI 1.22-1.92；P＜0.001)，但 与FF/VI组相似。心血管不良事件治疗组之间没有明显差异：FF/UMEC/VI组 (11.0%)、UMEC/VI组 (11.0%)和FF/VI组 (10.0)[13]。心血管风险在FULFIL研究中，FF/UMEC/VI组和BUD/FOR组在治疗第24周时的总MACEs分别为0.4%和0.8%，在治疗第52周时分别为2.4%和0.9%[12]。

2 总结

虽然这些研究都有一定的缺陷性，比如FULFIL、IMPACT和KRONOS研究招募的患者中有已经接受三联治疗的患者；TRIBUTE和IMPACT研究有纳入既往有哮喘病史的患者，而哮喘是严重慢阻肺加重的重要风险因素，可能会影响结果，并可能导致夸大ICS的益处。还有FULFIL试验显示FF/UMEC/VI组比BUD/FOR组有更大的益处，但两组有每日一次给药与每日两次给药的区别和成分的差异等[14]。但显然这些实验都对慢阻肺严重程度进行了详细的分层比较，以及对目前较为重要的嗜酸性粒细胞进行了亚组比较。

通过以上研究，都表明三联ICS/LABA/LAMA 和二联LABA/LAMA或ICS/LABA 具有与嗜酸性粒细胞水平相关的特定疗效。比如在TRIBUTE和TRINITY中显示当嗜酸性粒细胞＞2%时，与二联疗法相比，三联疗法降低患者的加重率更明显；在IMPACT和ETHOS中，则以嗜酸性粒细胞计数≥150个/μL为阈值。这些研究结果都表明了疗效与嗜酸性粒细胞有关，但不与浓度成正相关。因此血液嗜酸性粒细胞计数可作为慢性阻塞性肺疾病恶化风险和对ICS反应的预测性生物标志物[15-16]。并且在最新的GOLD报告中，已经推荐使用血液嗜酸性粒细胞增多作为是否加入ICS的指标，比如在血嗜酸性粒细胞100-300个/μL时考虑使用，而对于血嗜酸性粒细胞＞300个/μL时支持使用[1]。无论如何，临床医生在开始使用含ICS的方案进行治疗前，应考虑肺炎发展的长期风险，方法是评估几个风险因素，包括低BMI (＜25 kg/m2)、年龄≥65岁、目前吸烟、既往肺炎史和严重气流受限[17]。并且，从ICS剂量的等效水平来看，肺炎的风险可能是剂量依赖性的，正如ETHOS研究所证明的那样，BUD/FOR/GLY320/9.6/18 μg组比BUD/FOR/GLY160/9.6/18 μg组引起更高的肺炎发病率[10]。

其他不良事件方面，与ICS/LABA联合用药相比，目前的随机对照试验似乎支持三联吸入剂的心血管安全性，这一点有大型荟萃分析进行了分析[18]。当然，药物的潜在危害应该与相关的益处相平衡。在这方面，很明显，与二联LABA/LAMA 相比，三联的利益相比高于风险。另一个需要考虑的重要问题是三联疗法是否对慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率产生影响。在TRINITY、TRILOGY和TRIBUTE随机对照试验中，含ICS的常规方案与不含ICS的方案，对死亡时间的分层安全性汇总分析并未显示发生致命事件的风险显著降低[19]。而在IMPACT和ETHOS研究中，与LABA/LAMA相比，三联疗法降低了全因死亡率的风险。

总的来说，以上对照研究认为三联疗法是嗜酸性粒细胞计数高且有恶化风险的症状性慢性阻塞性肺疾病患者的优先选择[20]。用ICS/LABA/LAMA 治疗这些患者可以降低病情进一步恶化的风险，改善症状和生活质量。另外使用单一吸入器装置和不同药剂组合的吸入剂在提高治疗依从性和降低慢阻肺管理方面具有优势。尽管如此，我们仍需要更多的临床研究来明确三联吸入剂的疗效机制及更多的临床证据来确定目前三联对患者的益处[21]。