肌肉减少症研究进展

王焕如 于翰 邵晋康*

1.山西医科大学，山西 太原 030000 2.山西医科大学附属人民医院，山西 太原 030000

1 概述

肌少症首次于1989年由Rosenberg命名，分别于2010年由欧洲老年肌少症工作组和2011年由国际肌少症工作组发表了肌少症共识，肌少症是一种随着年龄增加而出现的肌肉质量、力量和功能下降的衰老综合征[1]，肌少症会增加跌倒和骨折的风险，伴随着失能以及日常生活能力下降的风险，与活动障碍、跌倒、低骨量及代谢紊乱密切相关。

2 流行病学

目前全球患有肌少症的人数高达5 000万，预计2050年该疾病的患病人数将高达5亿。一项英国社区老年人的研究调查显示，男性肌少症患病率为4.6 %，女性患病率为7.9 %。对加拿大465名老年人群应用双能X线吸收仪(dual X ray absorptiometry,DXA)的检测显示，男性肌少症患病率为38.9 %，女性为17.8 %，男性患病率为女性人群的两倍之多[2]。亚洲老年人肌少症的患病率约为4.1 %～11.5 %，低于欧美地区。中国城市男性和女性肌少症的患病率分别为12.3 %、4.8 %，而农村高龄男性肌少症患病率为6.4 %、女性为11.5 %[3]。

3 发病机制

3.1 营养

肌量在30、50、60岁后下降速度分别为每年3%～8%、1%～2%、3%, 同时肌肉强度和力量每年下降1.5%。老年人生理代谢功能下降，蛋白质、氨基酸、维生素D、钙剂等摄入不足以及肠道对营养物质的不完全吸收，增加了骨髓和肌内脂肪组织，降低肌肉质量和功能。近年来发现肠道菌群可以作为肠道营养吸收和增加骨骼肌的媒介，通过多种途径参与骨骼肌的代谢，最终影响骨骼肌功能[4]。

3.2 神经-肌肉功能

肌肉的收缩活动受神经系统支配。神经-肌肉接头处的重塑会直接导致肌肉损伤。肌纤维的活性依靠运动神经元的正常功能，肌纤维活性丧失以及运动神经元活性的退化是导致骨骼肌功能退化的的重要因素。老年人肌纤维、运动神经元减少超过50%，直接影响肌肉协调性和肌肉强度，严重影响老年人下肢运动系统。α运动神经元的丢失、神经肌肉接头或其他因素的改变最终导致肌肉纤维萎缩，以及肌内和肌间脂肪浸润造成肌肉结构异常，最终发展为肌萎缩[5]。老年人星状细胞数量和功能下降以及营养差所致脂肪填充增加，导致肌纤维仅为年轻人数量的一半，肌肉质量和肌强度显著下降，使得老年人肌肉更易损和难修复。老年人骨骼肌收缩运动能力下降是造成其肌肉量和肌强度下降的重要危险因素。当支配肌肉的神经系统发生功能障碍时，骨骼肌接受机械牵拉减少，骨骼肌性能下降、活动量减少。

3.3 增龄相关性激素

肌少症的发生与多种激素密切相关，如胰岛素、性激素、生长激素等。胰岛素和IGF-1一样可以通过PI3K/Akt和mTOR信号通路转运葡萄糖和氨基酸，影响肌肉代谢，增加肌肉蛋白质合成，增加肌肉量。一项对绝经女性的荟萃分析[6]表明，雌激素治疗可改善一定的肌力(超过5%)。雌激素是一种抗氧化剂和肌纤维膜稳定剂，可以维持骨骼肌收缩性和防止肌损伤。正常男性30岁以后骨骼肌的数量和力量随着睾酮水平下降(1%/年)而开始下降，一项针对前列腺癌男性患者接受雄激素剥夺治疗的研究[7]表明，缺乏雄激素会导致肌肉力量和功能的下降。对低睾酮水平引起肌少症的老年男性补充足量的睾酮，睾酮可以激活卫星细胞，促进肌细胞增殖。一项动物生长激素替代治疗研究[8]表明，生长激素主要通过GH/IGF-1轴作用于肌量和肌强度，促进蛋白质合成，增加抗氧化酶活性，促进骨骼肌肥大。甲状腺激素可以提高三磷酸腺苷酶活性，维持骨骼肌功能。

3.4 促炎性因子

与衰老相关的慢性低度炎症可能是肌少症的重要病因。高水平的促炎细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和急性期C反应蛋白与骨骼肌丧失和身体机能不良有关。然而，TNF-α等细胞凋亡的弱诱导物、IL-18、瘦素、IGF-1、胰岛素和脂联素等循环因子常常被忽视。研究[9]证明IL-18可能与II型肌肉萎缩有关，以及高水平的IL-6可抑制IGF-1对肌肉组织合成代谢，TNF-α可抑制 Akt/mTOR 途径，通过传递活性氧以及激活金属蛋白酶叉头蛋白转录因子(FOXO)而活化泛素-蛋白酶体系统以及激活溶酶体自噬途径调控细胞凋亡，还可以激活IKB激酶磷酸化IKB (inhibitor of NF-KB)，NF-KB进入细胞核通过NF-KB 信号通路增加骨骼肌内蛋白质的分解，合成减少。随着年龄的增加，机体呈现慢性炎症状态，各类炎性物质以及促炎性因子水平增加，抗炎分子减少，通过多种信号途径促进蛋白质分解、抑制蛋白质的合成，造成肌肉组织合成代谢失衡。

3.5 线粒体异常

增龄相关性骨骼肌线粒体氧化磷酸化能力受损，产生骨骼肌线粒体内三磷酸腺苷(ATP)减少，影响肌肉性能，导致老年人肌肉运动能力及身体活动性下降[10]。线粒体自由基衰老理论被认为是导致线粒体损伤进而驱动机体衰老的机制理论，认为机体衰老致活性氧产生增多，活性氧超负荷导致氧化还原稳态和细胞信号传导途径受损，导致线粒体DNA氧化损伤[11]，致线粒体功能障碍。而线粒体也是产生活性氧的场所，衰老的机体传递电子产生障碍，致体内活性氧生成超负荷，最终TNF-α传递活性氧而激活泛素-蛋白酶体系统，增加蛋白质分解，肌肉组织中肌纤维直径和肌球蛋白重链水平降低。此外，氧化应激和线粒体功能障碍可增加DNA片段化程度，加速衰老细胞去神经改变，造成细胞的生成与分化失衡，肌组织含量减少，诱发肌少症。

3.6 肌卫星细胞

卫星细胞激活介导肌肉的修复和再生，box-protein-7(PAX7)、box-protein-3(PAX3)和肌生成调节因子(MRF)主要调控该过程，PAX7是卫星细胞最重要的标志基因，肌源性分化(MYOD)和肌源性因子5(MYF5)受PAX7调节来决定卫星细胞的增殖和分化，影响肌肉损伤修复。老年人的卫星细胞显著减少，严重影响肌肉损伤后的修复再生，导致DNA损伤增加和基因表达改变，抗氧化能力下降，肌肉的生成受损。

3.7 自噬

自噬是清除功能异常的细胞器和受损的大分子的降解途径。骨骼肌肌量丢失可能与过度和有缺陷的自噬有关，肌卫星细胞过度自噬会引起细胞应激，加速骨骼肌质量损失。骨骼肌中的蛋白质降解受两种蛋白水解系统(泛素蛋白酶体和自噬溶酶体)控制。在肌肉自噬所致去神经支配中，参与自噬发生的标志性相关蛋白自噬相关蛋白13、Unc样激酶1和溶酶体膜蛋白 -2等激酶显著表达[12]，激活自噬系统，促进肌细胞失活。此外，机体衰老通过PI3K/Akt/mTOR 信号通路导致 TORC1 活性降低，导致与Atg1和Atg7的结合能力增强，从而提高Atg1的激酶活性，使肌细胞自噬活性增强，促进骨骼肌丢失。

3.8 肠道菌群

“肠肌轴”假说认为肠道菌群可调控骨骼肌的稳态平衡，肠道菌群通过调控氨基酸的生物合成、氧化应激或内皮细胞损伤、IGF-1合成而促进细胞增殖，同时会调控机体代谢(如产生叶酸、维生素B2、维生素B12、甜菜碱、色氨酸等)。研究者[13]在衰老大鼠中发现衰老可以使大鼠与肌肉功能减退有关的萨特菌属/Barneseilla菌属的比值发生变化，同时，衰老所致肠道双歧杆菌含量下降，使可诱导骨骼肌萎缩的循环类毒素水平增加。

3.9 遗传

肌少症有很强的遗传危险因素，遗传力估计超过60%，目前全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWAS)提供了肌肉表型的一系列潜在的候选基因,包括HK2、UMOD、MIR873、MIR876、HTR1E、COL4A2、AKAP6、SLC2A11、RYR3、MEF2C、GLYAT、TRHR、SNP、VDR、AR、CNTF、IGF、ACE、ACTN3等[14]。GWAS还发现新的多向基因METTL21C通过调节NF-κB信号通路对肌肉骨骼起作用。受到关注较多的是miRNA，miRNA在调节促炎细胞因子的基因表达上起着重要作用，miRNA中的肌肉萎缩基因1(Atrogin-1)导致其年龄依赖性上调并因此导致肌肉萎缩。

3.10 疾病

骨质疏松症是继发性肌少症病因的主要因素之一，是一种以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。有专家[15]将肌少症与骨质疏松症合称为“代谢综合征”或“活动障碍综合征”。骨骼中分泌的骨钙素可能通过GPRC6A/AMPK/m-TOR/S6等已知的激酶途径或者能量代谢途径来调节骨骼肌功能，硬骨抑素对Wnt/β-catenin通路的调控可能在肌肉内分泌方面产生作用。成骨细胞分泌的白细胞介素-6、跨膜蛋白119和骨激活素、前列腺素E2、白细胞介素-15、Wnt3a也会通过多种途径会影响肌细胞功能。此外，共同调控骨骼肌系统的遗传因素甲基转移酶样蛋白21C和肌肉生长抑制素以及硬骨抑素同样对肌少症发生起一定作用[16]。

4 诊断

对于肌少症的诊断有前肌少症、肌少症和严重肌少症之分。目前肌量测定首选DXA，也可根据实际情况选择MRI、CT或BIA测量。国际上对肌少症有不同的诊断标准，以双能X线吸收法(DXA)测定的ASMI[四肢带肌的质量(kg)/身高2(m2)]为肌量指标，握力为肌力指标，日常步速为体能指标，欧洲肌少症工作组推荐男、女的ASMI截值分别为7.0 kg/m2及6.0 kg/m2，男、女的握力截值分别为27 kg、16 kg，日常步速截值为0.8 m/s；亚洲肌少症工作组推荐男、女的ASMI截值分别为7.26 kg/m2、5.45 kg/m2，男、女握力截值分别为25 kg、18 kg，日常步速截值为0.8 m/s，相应测量所得的数值低于以上数值时可诊断为肌少症。

5 治疗与干预

5.1 临床药物

目前临床上没有以肌少症为适应症的药物，2014年《肌少症共识》指出部分临床药物如同化激素、活性维生素D、生长激素等可能使肌肉获益。Andarine (又称8或S-4)与Ostarine (GTx-024，enobosarm)是理想的选择性雄激素受体调节剂(SARMS)，主要通过调节基因和组织分布以及与芳香化酶和5-α还原酶的相互作用的差异达到组织选择性，促进骨骼肌增生[17]。生长激素(Gh)作用于外周组织特定的生长激素受体(GHR)，或可以间接作用于IGF-1来促进肌细胞、成骨细胞以及肌纤维增殖分化，抑制破骨细胞，并可调节肾脏1α-羟化酶 (激活25-OH-维生素D)和钙磷再吸收而间接影响肌肉骨骼重建，促进肌肉生长。雄激素通过对Erk和哺乳动物雷帕霉素信号通路的靶点的调控来提高GF-1表达和肌卫星细胞的分裂活性，以及影响肌内蛋白质氨基酸代谢影响肌肉肥大。肌抑素通过与激活素受体IIB (ActRIIB)结合而激活Smad家族蛋白和下游信号，激活泛素-蛋白酶体系统最终致肌肉蛋白分解，调控该激活素信号通路是治疗骨骼肌疾病的一个有力的靶点。上述临床药物的疗效以及安全性目前仍然缺乏直接证据。

5.2 维生素D

维生素D缺乏是老年人骨骼肌萎缩、跌倒、骨折的重要危险因素。维生素D缺乏症是指血清25(OH)D < 25 nmol/L，维生素D不足为血清25(OH)D < 50 nmol/L。根据《中国老年患者营养支持专家共识-肌肉减少症营养支持》，应该每日补充维生素D 700～1 000 IU，维持血清25(OH)D > 50 nmol/L，改善骨骼肌功能，降低老年人骨折风险。补充钙剂和维生素D是防治骨骼肌系统疾病的重要措施。

5.3 其他

运动可以增加肌肉骨骼的机械负荷应力，增强肌细胞分化、提高骨骼肌性能，有助减轻肌萎缩。补充充足的蛋白质、氨基酸等营养物质是防治肌少症必不可少的措施。对miRNA miR-376c-3p进行基因干预来抑制肌萎缩基因(Atrogin-1)能够显著改善老年小鼠的骨骼肌萎缩。肠道微生态的变化通过多种途径影响骨骼肌功能，对肠道菌群的调节也是治疗肌少症的新的方向。水疗、全身振动和功能性电刺激等物理治疗对促进肌肉康复有一定作用。

6 总结

中国的人口老龄化状况很严重，肌少症的患病率高，防治肌少症刻不容缓。而国内对肌少症的认识明显不足，诊断方法和标准尚不统一，在治疗方面缺乏药物有效性和安全性的循证证据。肌少症也是脆性骨折的独立危险因素，研究肌少症与骨质疏松症两者之间的关系，对于预防跌倒、骨折具有重要意义。