急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗后 支架内再狭窄的认识现状

赵琦，李晓霞，孟帅，许戈，高春燕，赵珠勋，张腾腾，左梅,2*

(1.延安大学咸阳医院，陕西 咸阳 712000；2.眉山心脑血管病医院，四川 眉山 620000)

0 引言

在心血管疾病(Cardiovasculardisease，CVD)中，冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronaryatherosc leroticheartdisease，CAD)作为世界范围内死亡的主要原因[1]，并且已成为危害中、老年人身体健康的一种常见病及多发病。1979年世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。临床中将冠心病分为稳定性冠心病(SA)和急性冠状动脉综合征(ACS)。ACS是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括UA、NSTEMI以及STEMI。动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或冠状动脉内血栓形成，被认为是大多数ACS发病的主要病理基础。经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneouscoronaryinterventi on)通过降低急性冠状动脉综合征患者的死亡率和改善稳定型冠心病患者的生活质量[2]，改变了阻塞性冠状动脉疾病(CAD)患者的治疗方式，成为冠心病的一种有效治疗方法。但如果没有金属冠状动脉支架(MCS)，包括裸金属支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)，这一突破是不可能实现的。然而，MCS的引入创造了一种新的疾病实体——支架内再狭窄(ISR)——导致复发性缺血症状，需要住院治疗和重复冠状动脉血运重建[3,4]，这使得ISR成为PCI最主要的局限性。ISR患者的治疗是一个重要的临床问题，现在仍然被认为是一个挑战。

1 支架内再狭窄的定义及发病率

支架内再狭窄的经典定义为：冠脉支架置入后，冠脉造影示支架内或支架边缘5mm以内的血管管腔直径丢失大于50%腔内狭窄[5]。Waksman ISR分类：分为机械性(类型Ⅰ)、生物性(类型Ⅱ)或混合性(类型Ⅲ)原因，慢性完全闭塞(类型Ⅳ)和使用2层支架处理过的DES-ISR病变(类型Ⅴ)。由于目前DES表现出比BMS更多的优越性，导致BMS已经在临床中的应用少之又少。自20世纪70年代经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)问世，到后来裸金属时代，直至现在药物洗脱支架的普及，ISR的发生率逐渐在减少[6]。尽管药物洗脱支架(Drug-elutingstent，DES)目前被广泛应用，并且其技术不断发展和迭代，但支架内再狭窄(ISR)的发生率仍保持相对不变，占经皮冠状动脉介入治疗的约10%[7]。

2 支架内再狭窄的发病机制

支架内再狭窄确切原因尚仍存在争议，涉及手术、患者本人、药物、病变部位等，多种原因错综复杂的导致最终的ISR。再狭窄或管腔直径减小是PCI术后动脉损伤和随后的内膜增生的结果[3]。在传统裸金属支架时代，支架内再狭窄的发病机制包括生物、机械及手术因素，这也同样适用于药物洗脱支架[8]。生物因素包括内皮细胞剥落和血管壁机械损伤，促进炎症细胞的聚集，最终驱动平滑肌细胞(SMC)过度激活和增殖[9]。主要的机械因素是支架膨胀不全或断裂。传统上，ISR被认为是良性的，然而最近的研究表明，大约50%的ISR病例表现为不稳定型心绞痛，其中，18.7%的病例发展为NSTEMI，8.5%的病例发展为STEMI[10]。

3 支架内再狭窄的危险因素

DES-ISR的危险因素是复杂的，目前尚不清楚[3,11,12]。但众多研究表明支架内再狭窄的因素主要概括为支架因素、手术因素以及病人因素。

3.1 DES是为了对抗血管内膜增生和血栓形成而产生。一项关于冠状动脉ISR治疗的系统综述证实，BMS植入后的ISR发生率(20%-35%)高于DES植入后的ISR发生率(5-10%)[13]。此外，Zbinden等研究显示，2000多例患者中，BMS组发生ISR的风险显著高于DES组[14]。根据多项IVUS研究，支架扩张不足是DES植入后再狭窄的有力预测因素[3,15]。假设支架的过度膨胀会以不同的方式损害DES的有效性：通过增强组织增殖以应对更大的血管损伤，通过改变支架的机械性能，通过破坏聚合物涂层，以及通过增加支架支柱之间的距离。然而，尽管有这种假设的原理，但到目前为止仍然没有得到当前数据的支持[16,17]。既往有IVUS研究表明，较少的支架支柱和不均匀的支架支柱分布是新内膜形成和随后ISR风险的重要预测因素[18]。支架断裂是指在手术后相邻的支架完全或部分分离[19]。支架断裂本身可能受到刚性结构引起的机械应力以及心脏收缩周期中血管运动期间充当铰链的位置的影响[20]。由于血管和支架边缘移动造成的局部创伤从而支架断裂可能与再狭窄有关[21]。铰链角和残余斑块负担是直接边缘相关再狭窄的独立预测因子[22]。支架边缘铰链运动可能导致机械应力，并导致SER事件。再者，支架的长度、直径、数量以及贴壁是否良好也不容忽视，Kastrati等人[23]的研究表明多个支架和较小的病变管腔直径是ISR的有力预测因素，并且指出在手术过程中使用最少数量的支架可以显著降低这种风险。

3.2 手术因素也是一个重要因素，手术本身对血管壁会造成不同程度的损伤，内皮细胞的剥离，如此发生炎症反应，再出现内膜修复反应，修复到最后便会形成支架内再狭窄。另外，在介入治疗中，与球囊低充气压力相比，高充气压力与ISR和靶病变血运重建(TLR)风险增加相关[24]。然而，在一项随机研究中，在支架植入过程中使用低或高充气压力时，ISR风险差异无统计学意义[25]。另一项研究分析了PCI期间中等至高球囊充气压力，发现晚期结果无明显改善[26]。最后，最近一项对90000多个支架实施的回顾性研究表明，低压和高压都会增加ISR的风险[27]。

3.3 患者术后遗嘱遵循情况，是PCI术后ISR的一个重要环节。王晓林等[28]的研究表明PCI术后规范联合应用阿司匹林和氯吡格雷冠脉可使冠脉再狭窄发生率明显降低。ISR的发病也与患者的全身炎症状态相关。既往有研究报道PCI在治疗稳定型心绞痛(SA)和不稳定型心绞痛(UA)的患者中诱导全身炎症反应。Kurtul等[29]的研究中，确定ISR组的hs-CRP水平较高，并且这与ISR的存在独立相关。众所周知，慢性炎症导致新内膜增生，最终导致ISR。并且Gottsunerwolf等[30]测量到，与6个月后无再狭窄的受试者相比，有再狭窄的受试者在48小时时的CRP值显著升高。在对成功冠状动脉支架置入术后72小时内持续高CRP水平(＞5mg/L)的患者进行的IMPRESS研究中，采用了45天的口服泼尼松治疗，显著降低了临床事件和血管造影再狭窄率[31]。也有学者研究认为术后CRP水平与BMS再狭窄相关，是BMS再狭窄的重要预测因素[32,33]。但是，CRP水平并不能预测DES再狭窄的风险[34,35]。众所周知，吸烟是罹患冠心病的危险因素之一。最近对141项队列研究和55份研究报告进行的荟萃分析得出结论，每天吸一支烟的风险约为每天吸20支烟的风险的一半[36]。Alexandrescu DM等[37]的研究表明吸烟是PCI术后ISR的重要危险因素。血脂在冠心病发生发展过程中起着重要作用，尤其是氧化修饰后的oxLDL-C，进一步损伤动脉内膜，加重动脉斑块的进展。那LDL-C是否在支架内再狭窄中起推动作用？既往多项研究认为在血脂指标中，LDL-C是PCI治疗后ISR的独立危险因素[38-39]。Takamiya等[40]研究认为在PCI治疗后，强化的他汀类药物降脂治疗降低LDL-C浓度能够减少新生内膜增生的进程，因此可以降低ISR的发生。在一项包括289名患者的回顾性研究中，Wihanda等[41]确定高血压是PCI术后患者ISR的相关危险因素。此外，Mohan和Dhall发现高血压与ISR之间存在显著的正相关[42]。还有文献数据记载[43,44]，尿酸值与ISR发病率密切相关。高尿酸血症可能抑制内皮一氧化氮的合成，刺激炎性细胞因子的分泌，导致与再狭窄高风险相关的新内膜增生[45]。 然而，Alexandrescu DM等人的研究表明尽管我们观察到ISR患者尿酸水平升高的发生率增加，但相关性没有统计学意义[37]。目前尚不清楚糖尿病患者发生ISR的确切机制，但最近的一项动物实验室研究表明，胰岛素和胰岛素受体是糖尿病内膜增生加速的主要原因，而内膜增生与再狭窄现象直接相关。之前的多项研究提出了另一种更重要的因素，即胰岛素样生长因子-1[46]。文献中提出的生理病理机制以及我们ISR患者的糖尿病发生率高于未确认糖尿病纳入ISR危险因素组的患者。

4 支架内再狭窄的治疗

DESISR的表现不是良性的，对最佳治疗具有挑战性。通过血管内超声(IVUS)或光学相干断层扫描(OCT)确定ISR的原因决定了其治疗策略。冠状动脉内成像可以区分机械机制和生物原因。

4.1 患者管理

指南提及，应在再次干预之前和之后使用抗血小板药物。同时应加强患者教育，提高患者服药依从性。另外，嘱患者控制高危因素，如控烟、控制血压、血糖、血脂。

4.2 球囊成形术

单纯球囊血管成形术是早期应用于ISR治疗的方法之一。其在技术上操作上简单，风险低，并且可以在造影图像上即时显示出显著的治疗效果。即使在造影图像上有明显的效果，但在球囊膨胀的最后阶段，仍然避免不了对血管组织的再次侵犯[47]。这反过来导致50%左右接受球囊扩张成形术的治疗的患者出现复发性ISR[48]。并且球囊扩张在实施时，当狭窄部位扩张时，支架边缘相关的损伤和并发症也是不容小觑的。

4.3 切割刻痕球囊

球囊技术的应用引出了切割和刻痕球囊。这些球囊通过切开新生内膜组织来工作，从而能在血管成形术中更好的球囊锚定。刻痕球囊的引入，可以减少血管壁的气压创伤和传统球囊在纤维化疤痕组织上充气时的滑脱[49]。切割气球使用多个刀片，将装置固定在病变部位，避免了西瓜播种效应，理论上具有切割新内膜组织的优势。

4.4 消融治疗

旋转动脉粥样硬化切除术和准分子激光冠状动脉粥样硬化切除术都是通过缩小病变体积和改变斑块顺应性来实现的，这为ISR提供了一种新的治疗方法。有研究表明[50]，消融治疗在治疗ISR病变上，有安全且确切的疗效。尽管在DES-ISR中使用的临床数据有限，但旋转动脉粥样硬化切除术可能对钙化新动脉粥样硬化或抗高压气球支架扩张不足的特定病例有益。

4.5 药物涂层球囊(DCBs)

在治疗ISR时，DCBs提供了避免植入额外金属层的优势。DCB使用了亲脂性的药物，来抑制内膜的增生。有研究表示[51,52]，治疗裸金属支架内再狭窄(BMS-ISR)时，使用DCBs与使用DES相比，其整体结果倾向使用DCBs，尤其是在避免额外支架分层或存在出血风险的情况下。也有证据表明[53]，DCBs治疗BMS-ISR比DES-ISR更有效。

4.6 DES再治疗

在DES-ISR的治疗中，重复支架置入仍然是一种常见的治疗方法。有一项评估DES-ISR治疗的meta分析显示，与单纯血管成形术相比，附加DES的靶血管重建率降低[54]。DES可以对抗内膜增生，是BMS-ISR的具有吸引力的选择。几项大型研究[55,56]，表明，与球囊血管成形术相比，DES的使用显著降低了再狭窄率，降低IVUS图像上的新内膜增生，并且改善临床效果。然而，目前的数据表明，10%-20%的患者会继续发生ISR复发[55,57]。

4.7 血管近距离放射治疗

近距离放射治疗通过使用β- cath装置(Novoste，Norcross，GA)的液压机制递送局部放射性锶-90 β辐射来抑制支架内新内膜形成，从而减少增殖反应[58]。这一方法被证明在预防ISR进展和改善临床结果方面比球囊血管成形术或消融治疗去体积手术更有效[59,60]。但由于手术的复杂性以及放射防护或剂量问题，使得这项技术应用甚少。

4.8 生物可吸收支架

生物可吸收支架提供了类似DCBs的治疗方案，与DCBs不同的是可以防止支架支柱的沉积及早期血管管腔的缩小。有研究显示，接受了BVS治疗的患者中，一大部分患者为DES-ISR，1年临床结果显示，靶病变血运重建率为12%，这与重复使用DES的发病率相当，但前者避免了第二次的支架支柱沉积[61]。

在当前的DES时代，ISR仍然是一个具有挑战性的临床问题。支架、手术及患者三大因素，被认为是ISR发生的可能因素。为了减少DES再狭窄，首先应尽可能避免可能的危险因素的存在。发生ISR要有针对性的治疗，明确ISR的病因是关键的一步，IVUS和OCT会显得尤为重要。