点阵CO2激光治疗女性压力性尿失禁的研究进展

邓 露，李佳怡

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海 200127

压力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）是由于喷嚏、咳嗽、大笑或运动等导致腹压增高时出现的不自主的尿液自尿道口漏出。其对患者生活质量的影响可表现在身体、精神、社会和性生活等各个方面［1］。研究［2］显示，中国女性SUI 的患病率为18.9%，其中50～59 岁年龄段的患病率最高（达28.0%）。因此，寻求SUI的有效治疗方法对改善患者身心健康和维持正常社交具有双重重要的意义。

国际通用诊疗指南，将治疗方法划分为一线、二线、三线和其他治疗，其依据为治疗可能的获益、治疗的侵入性以及治疗中潜在不良反应的持续时间、严重性和可逆性，而非基于治疗相关研究的数量或证据强度［3］。欧洲泌尿外科协会推荐优先尝试非手术疗法，以尽可能减少对人体的损害［4］。目前，SUI的治疗方法主要包括：一线行为治疗即盆底肌训练，适用于轻中度SUI患者，对人体无侵入性，但需患者投入大量的时间和精力（如坚持定期到医院随访等）才能获得最佳疗效；二线药物治疗即选择性α1 肾上腺素受体激动剂、阴道局部雌激素等，可改善患者的漏尿症状，但可能存在药物不良反应，且停药后症状易复发；三线手术治疗，对大多数中重度SUI患者具有长期、确定的疗效，但手术具有一定的侵入性且存在并发症风险。基于上述疗法存在的局限性，临床上迫切需要一种侵入性小且对时间、精力需求均较少的治疗方式。

2011 年，GASPAR 等［5］首 次 证 明 经 阴 道 点 阵CO2激光治疗可显著改善绝经期泌尿生殖系统综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM） 的临床症状（通过性健康问卷评估），并能够显著复原萎缩的阴道黏膜组织。此后，有关点阵CO2激光治疗GSM 相关症状的疗效被广泛报道，如可改善阴道干燥、治疗反复感染和尿失禁等［6-9］。近年来，点阵CO2激光应用于治疗女性SUI 的研究不断深入，本文就该领域的研究进展进行综述。

1 点阵CO2激光简介及治疗SUI的作用机制

点阵CO2激光是以点阵的方式、输出波长为10 600 nm 的超脉冲激光。2004 年，美国哈佛大学激光学家MANSTEIN 等［10］针对点阵式光热分解作用（fractional photothermolysis）进行首次系统性报道，即当点阵激光照射皮肤时，组织中的水分可吸收激光的能量发生汽化，形成多个柱形结构的微观热损伤区（microscopic thermal zone，MTZ），而在每个MTZ 周围，其正常的组织细胞及血管均能快速促进MTZ 弹力纤维和胶原蛋白的增生，增加该区域组织的厚度及弹性。目前，点阵CO2激光在皮肤美容、瘢痕治疗等领域已得到广泛应用［11］。

研究［12-13］证实，经点阵CO2激光照射后，皮肤的表皮和真皮组织由于吸收了激光光能产生的超生理水平热量，可诱导热休克反应的发生及热休克蛋白（heat shock protein，HSP）的过度表达（特别是HSP47），引发细胞代谢的迅速改变，并选择性诱导被照射区域细胞表面受体的表达，继而诱导产生多种生长因子、炎症因子。这些因子均与炎症和纤维化过程中胶原蛋白和细胞外基质的产生密切相关，能够刺激萎缩阴道的新陈代谢和营养恢复［14-15］。SALVATORE 等［14］还发现，经点阵CO2激光照射后的萎缩阴道黏膜内可见较多成纤维细胞，且被致密的胶原纤维束包围，活化的成纤维细胞内有丰富的粗面内质网且内质网的外表面附着许多核糖体，继而证明胶原蛋白、弹性蛋白合成旺盛。此外，照射后的萎缩阴道黏膜还出现了新生血管、新生胶原纤维，胶原纤维小梁结构也有所恢复［14，16-17］。GONZÁLEZ ISAZA等［18］取点阵CO2激光治疗SUI后6周和6个月时的阴道黏膜样本，分别与治疗前的样本作组织学比较；结果显示，治疗后阴道鳞状黏膜上皮有显著增厚，结缔组织出现较多乳突状突起且已突入上皮层，结缔组织内血管亦有所增多。以上研究结果表明，经阴道点阵CO2激光治疗可能通过产生可控的热损伤引发损伤后再修复反应，使胶原蛋白纤维再生、重塑，增加阴道前壁的厚度和弹性，改善阴道前壁对尿道的支撑功能，从而提高尿道的稳定性，以缓解SUI 症状［14-15，19］。然而，由于SUI的发病机制复杂且尚未被完全阐明［20］，目前的研究进展仍不能完全解释点阵CO2激光治疗SUI的精准作用机制。

2 点阵CO2激光治疗SUI的临床研究进展

2.1 点阵CO2激光治疗SUI女性的有效性

目前，多数临床研究仅以轻中度SUI女性患者为研究对象。评价SUI严重程度的方法主要包括：①客观检查，即1 h 尿垫试验，漏尿量≤1 mL 为轻度、>1 mL 且<10 mL 为中度、≥10 mL 且<50 mL 为重度、≥50 mL 为极重度。②问卷调查，主要包括国际尿失禁问卷简表（International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form，ICIQ-SF）评分和Sandvik严重度指数。其中，ICIQ-SF 评分以1～5 分为轻度、6～12分为中度、13～18分为重度、19～21分为极重度，Sandvik 严重度指数以1～2 为轻度、3～6 为中度、8～9为重度、12 为极重度［21-23］。轻中度SUI 的主要治疗模式为：受试者每间隔4～6 周进行1 次治疗，全程共接受3 次；其治疗结果的判定多为，将SUI 严重程度降级或无漏尿定义为“有效”。

李惠珍等［21］采用点阵CO2激光对30 例轻中度SUI 女性患者进行治疗，结果发现其术后1 个月的治疗有效率达46.7% （14/30），术后6 个月达86.7%（26/30）。ZHANG 等［15］采用同样的疗法对33 例轻中度SUI 女性患者进行分析后发现，其术后3 个月的治疗有效率为69.7% （23/33），术后6 个月为93.9%（31/33）。BEHNIA-WILLISON 等［24］采用澳大利亚盆底自适问卷（Australian Pelvic Floor Questionnaire，APFQ），比较58例SUI女性患者在治疗前后的SUI相关症状得分；结果显示，80%的参与者在第3 次激光治疗后3 个月时的症状均有所改善（P≤0.01），75%的参与者在激光治疗开始后12～24 个月时的症状较治疗前仍维持改善（P≤0.01）。

然而，DABAJA 等［25］研究发现，开始点阵CO2激光治疗后1～3个月，患者ICIQ-SF评分有明显改善，尿垫使用量亦有明显下降（P<0.01），而治疗后6 个月又恢复到了基线水平；同时，该研究还获得了一个令人鼓舞的发现，即有80%的参与者要求进行后续治疗，理由为生活质量有显著改善且仅有轻微、短暂的不良反应。ALCALAY 等［22］在一项前瞻性多中心的临床队列研究中，利用1 h 尿垫试验、盆底功能障碍问卷表20 （Pelvic Floor Distress Inventory-short form 20，PFDI-20）和盆底障碍生活质量影响简易问卷（Pelvic Floor Impact on Quality of Life-7，PFIQ-7），在开始治疗后12 个月的随访期内观察到患者的SUI 症状改善（P<0.05），所有主、客观评价指标在随访6个月时达到最佳水平，而在随访6～12个月期间SUI 的评价指标有向基线水平回归的趋势；NALEWCZYNSKA 等［26］的研究也得到了类似的结论。GONZÁLEZ ISAZA等［18］对161例SUI女性患者进行点阵CO2激光治疗，治疗间隔时间为4～6 周，共计治疗4次，随后患者在12、24、36个月时分别接受1 次巩固治疗。结果发现，患者在开始治疗后12、24和36 个月这3 个时间点的ICIQ-SF 评分和1 h 尿垫试验结果相比于治疗前均有显著改善（P<0.01），且这种改善持续了36 个月而无需任何进一步的干预；患者在这3 个时间点的1 h 尿垫试验结果间差异无统计学意义，但后2 个时间点的ICIQ-SF 评分均较前1 次显著增加（P<0.01）。从上述临床试验结果来看，点阵CO2激光可改善患者的SUI 症状，但疗效及其持续时间略有不同，这可能与不同临床试验采取的能量参数、治疗流程、纳入标准的不同有关，因此激光治疗后的长期疗效还有待更深入的探索。

此外，蒋文胜等［27］开展的随机对照临床研究进一步证实了点阵CO2激光治疗SUI 女性的有效性。该研究选取76 例轻中度SUI 女性患者为受试者，随机将其分为观察组和对照组；对照组行盆底肌训练，观察组则在对照组的基础上行点阵CO2激光治疗。结果显示，经分别治疗后，观察组患者的Ⅰ型与Ⅱ型肌纤维肌力均显著高于对照组，从而证明点阵CO2激光具有增强盆底肌强度的作用；且对其他SUI相关评估指标的分析结果也表明，盆底肌训练联合点阵CO2激光治疗能够更有效地改善SUI患者的漏尿症状，提高患者生活质量，具有良好的临床疗效。有趣的是，该项研究在点阵CO2激光治疗SUI 领域首次证明了该疗法对盆底肌强度的改善作用，其具体作用机制尚需进一步分析。

PALACIOS 等［28］纳入25 例包括中度、重度、极重度SUI 和混合性尿失禁的女性患者，经点阵CO2激光治疗后采用ICIQ-SF 评分和Sandvik 严重度指数对其SUI症状进行评估；随访发现，对于重度、极重度SUI 患者而言，在接受前2 次激光治疗后，症状均较前1 次发生显著改善，在接受第3 次治疗后症状与第2 次间差异无统计学意义。从该结果可以看出，尽管点阵CO2激光治疗不能完全治愈严重的SUI，但可在一定程度上缓解SUI症状。因此，该疗法将会为不愿接受手术或存在合并症暂不能行手术治疗的SUI女性患者提供了另一种选择。

2.2 点阵CO2激光治疗SUI女性的安全性

采用点阵CO2激光治疗SUI 时，或可发生如下不良反应事件，包括短暂发热（1/64［26］）、短期阴道分泌物增多（20/59［22］，22/64［26］）、短期阴道刺激性不适（6/59［22］，1/64［26］）、真菌性阴道炎（2/30［21］，3/58［22］，2/25［24］）、尿路感染（2/58［24］）、生殖器疱疹复发（1/58［24］）、尿频尿急（2/30［21］）等。但上述不良事件发生后均可在短期内自行缓解，或经药物干预后治愈。目前，虽然有关点阵CO2激光治疗的不良反应事件鲜有报道，但针对其治疗的安全性尚需进行大型的、长期的、随机对照临床研究加以证实。

2.3 点阵CO2激光治疗SUI女性的局限性

截至目前，在最大型、最长期的评估点阵CO2激光疗法有效性的随机双盲对照研究中，点阵CO2激光治疗的主、客观评价指标分析及组织学证据观察方面均未得到有统计学差异的结果［29］。因此，有专家指出，在出现高质量的证据来支持经阴道点阵CO2激光治疗GSM 的有效性和安全性之前，该疗法仅限于临床试验［30］。

基于激光疗法在治疗GSM、尿失禁、性功能障碍或阴道年轻化的安全性和有效性方面均存在循证学证据不足的情况，美国食品药品监督管理局于2018年7月30日发出警示声明，提出尚未批准激光治疗用于这些领域。但国内《绝经生殖泌尿综合征临床诊疗专家共识》［31］认为，由于近年来采用激光治疗GSM的短期效果较为明显，可考虑将CO2点阵激光作为SUI 治疗的选择之一，但尚无大样本、长期疗效的数据加以支持；而对于重度SUI 及激光治疗无效的患者，该共识则建议其考虑行手术治疗。

需要注意的是，既往临床研究对于纳入人群的排除标准普遍包括合并盆底器官脱垂量化（Pelvic Organ Prolapse Quantitation，POP-Q）分期达到Ⅱ度及以上、患有恶性肿瘤、已知宫颈发育不良、严重或复发性尿路感染、未被明确诊断的子宫异常出血，因此有上述合并症的患者不适用该疗法；同时，既往有盆底手术史者需慎用该疗法。

3 总结与展望

总体而言，点阵CO2激光治疗可提高尿道的稳定性，缓解SUI症状，但具体作用机制尚不明确；且该疗法对轻中度女性SUI患者短期内安全有效，而长期疗效与安全性的研究数据尚不足，因此能否应用于治疗SUI女性还需更高水平的临床证据进行支持。与此同时，点阵CO2激光治疗与一线行为治疗相比，可显著减少患者时间和精力的投入，从而增加患者的依从性；与二线药物治疗相比，该疗法为局部作用，对其全身尤其是心血管系统影响较小；与三线手术治疗相比，该疗法不具侵入性，局麻下即可完成，不良反应事件的发生率极低，即使发生也较易治疗。因此，在确保安全性和有效性的前提下，点阵CO2激光疗法的发展或将对未来的SUI治疗策略产生影响。

目前，有关点阵CO2激光治疗SUI 的临床研究多存在样本量小、随访时间短、未设置对照组、未保证随机化等不足。未来，该领域的相关研究不仅需要开展更多、更深入的设计良好的随机对照临床试验，分析并验证该疗法的安全性和有效性，还需要探索对该疗法的改进措施，如针对不同患者的实际情况（年龄、SUI 症状的严重程度、泌尿生殖道的萎缩程度等）制定个性化的激光治疗方案，从而在保证安全性的前提下，提高点阵CO2激光的疗效。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

邓露负责论文初稿的写作；邓露、李佳怡参与了论文的设计和修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The manuscript was written by DENG Lu.The manuscript was drafted and revised by DENG Lu and LI Jiayi. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-01-17

·Accepted：2022-05-13

·Published online：2022-05-28