获得性囊性肾病相关肾细胞癌的研究进展

向 晗，向 武，张伟国

1.陆军军医大学大坪医院放射科，重庆 400042；2.重庆市北碚区中医院康复科，重庆 400799

获得性囊性肾病（acquired cystic kidney disease，ACKD）常见于终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的患者，透析是最主要的诱因，其发病率随透析时间延长而升高。透析10 年以上的患者中，超过90%的患者发生ACKD［1］。ACKD 患者单肾囊肿≥3 个或者囊肿占肾实质25%以上，无多囊肾家族史［2］。ACKD 患者发生肾癌的风险很高，尤其是ESRD 患者。2006 年TICKOO 等［1］首次报道了获得性囊性肾病相关肾细胞癌（acquired cystic diseaseassociated renal cell carcinoma，ACD-RCC），该病作为一种新的肾癌亚型被纳入2016 版世界卫生组织肾脏肿瘤分类中［3］。国内外文献主要聚焦在ACD-RCC临床病理方面，对该病影像特征、预后及监测方面的研究有限。因此，本文总结ACD-RCC 的流行病学特征、病因、病理特征、影像学特征、治疗、预后及监测方法，旨在更全面认识ACD-RCC，为临床诊断和监测提供参考。

1 ACD-RCC的流行病学特征

ACD-RCC 是ESRD 及ACKD 患者最常见的肾脏肿瘤类型［4］。接受透析治疗或肾移植的ACKD 患者发生肾癌的风险很高。ACKD患者发生肾癌的风险为3%～7%，约是一般人群的发病风险的100 倍［1］。接受透析治疗的ESRD 患者与一般人群比较，发生肾癌的风险增加4～40 倍，并且发病风险随透析时间延长而增加［5-6］。肾移植后自体肾发生肾癌的风险约为5%，第二次肾脏移植的患者发生肾癌的风险高于第一次肾脏移植；可能是由于ACKD 的存在，透析患者等待再次移植的时间延长，ACKD 更容易发生癌变［7-8］。合并ESRD 的肾癌患者确诊年龄小于无ESRD 者；ESRD 或肾移植的肾癌患者的男女比例高于无ESRD或肾移植的肾癌患者［9］。

2 ACD-RCC的病因

ACD-RCC 病因不明，当前的研究显示其可能与遗传、氧化应激和尿毒症毒素引起的慢性炎症及ACD-RCC样囊肿有关。

2.1 遗传因素

ACD-RCC 患者存在基因突变。SHAH 等［10］的研究显示80%的ACD-RCC 患者存在KMT2C致病性突变的频复发，TSC2突变在ACD-RCC的发生发展中可能也起重要作用。FUSHIMI等［11］的研究表明，在ACKD 上皮增生组织中，过氧化还原酶亚型（peroxiredoxin isoforms， Prxs）、 硫 氧 还 蛋 白（thioredoxin，TRX） 以及Y 盒结合蛋白-1 （y-boxbinding protein-1，YB-1） 的核表达水平均较高，Prxs、TRX 和YB-1 可能促进透析患者肾细胞癌的发生和发展。

2.2 慢性炎症

氧化应激和尿毒症毒素引起的慢性炎症可能诱发癌症［6］。氧化应激可调节细胞增殖、凋亡及诱导生长因子的合成，这些在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。透析可能是甲基化的一个要素，而甲基化与肾癌的发生有关。ACKD中出现的上皮增生以及透析患者的氧化应激状态可能导致肾癌风险增加。与氧化应激和/或透析相关的上皮增生中，DNA 损伤与癌变之间可能存在关联［11-12］，通过诱导DNA 甲基化和线粒体DNA突变，从而引起肾脏癌变［9，13］。

2.3 ACD-RCC样囊肿

ACD-RCC 样囊肿具有与ACD-RCC 相同的胞质嗜酸性和空泡变特征，但囊壁无实性成分。有研究［14］表明，ACD-RCC样囊肿可能是ACD-RCC的前驱病变，并且囊肿小、无实性成分，则恶变可能性低。

3 ACD-RCC的病理特征

ACD-RCC 大体肾脏标本具有典型的ESRD 或ACKD 特征［5，9，15］，如肾脏萎缩和多发大小不等的囊肿，肿瘤的长径在1.2～8.5 cm，平均约3 cm，肿瘤边界清楚，多为囊内生长或起源于囊肿的附壁结节，切面为褐色、黄色、白色或棕色，有时可见出血、变性、坏死和纤维化。

ACD-RCC 镜下可见乳头状、微囊状、筛状、实性片状、腺泡状等结构，胞质嗜酸性，有时可见局灶的透明胞质，核仁明显，世界卫生组织/国际泌尿外科病理学会（WHO/ISUP）核分级多为3 级，肿瘤内见特征性的草酸盐结晶沉积［2-3，5］。虽然草酸盐结晶沉积在ACD-RCC 中很常见，但它不是诊断ACDRCC 的充分或必要条件。因为并非所有ACD-RCC 中都有草酸盐结晶沉积，且其他肾癌亚型中也可能有草酸盐结晶沉积［2］。据文献［9，16］报道，长期透析的患者可能出现肉瘤样或横纹肌样分化，预后差。

ACD-RCC 患者免疫组织化学标志物CD10、CD57、RCC、AMACR、GST-α、AE1/AE3 等阳性表达，CK7 为阴性，Ki-67 表达水平较低（2.85%～6.2%）［4-5，17］。常见1、2、3、6、7、10、16、17 号及Y 染色体获得，并且3 和16 号染色体异常可能是ACD-RCC 的一个特征，9 号染色体缺失可能与ACDRCC不良预后有关［4，18］。基因层面，ACD-RCC表达HNF1a、HNF4a、SLC17A3，不表达CLDN8［6］，提示肿瘤起源于近段肾小管。

4 ACD-RCC的影像学特征

CT 平扫可见双肾萎缩，并可见多发、大小不等的囊肿；肿瘤可单发或多发，可发生在单肾或双肾。据文献报道，>50%的ACD-RCC 病例为肿瘤多发，>20%的病例累及双肾［5，19］。肿瘤一般为实性肿块，多数起源于囊肿内，边界清楚，平均最大径在3 cm左右。瘤体较大时，还可见伴钙化的假包膜。部分肿瘤内可见坏死、出血，是一种乏血供肿瘤，增强扫描可 见 轻 度 强 化［19-21］。BERKENBLIT 等［22］首 次 对ACD-RCC 的CT 特征进行总结。该研究纳入24 例患者共29 个ACD-RCC 肿瘤，肿瘤直径在1.5～5 cm，主要为外生性生长（65.5%），所有病变边界清楚，CT平扫主要表现为等密度（55%），钙化少见；增强检查，肿瘤可表现为均匀强化或不均匀强化。ACDRCC 生物学行为大多属低度恶性。但也有研究［15］显示其可出现局部复发及远处转移，淋巴结是最常见转移部位，包括主动脉旁淋巴结（77.8%）、肾周淋巴结（55.6%）和锁骨下淋巴结（33.3%）；脏器转移主要为骨（55.6%）、肝（33.3%）和肺（33.3%），胃和脑转移也有报道。

关于ACD-RCC 磁共振图像的文献报道很少。有研究［21］显示，ACD-RCC 在T1 加权像呈等低信号，T2 加权像呈高信号，出血部分在T1 加权像呈高信号。透析患者禁用磁共振造影剂，因为造影剂可能诱发肾源性系统纤维化。扩散加权成像（diffusionweighted image，DWI）可能有助于诊断ACD-RCC。在DWI 序列中，肿瘤所在区域为高信号，平均表观弥散系数为（1.11±0.53）×10-3mm2/s（范围为0.736×10-3～1.49×10-3mm2/s）［23-24］。

多数研究都是基于超声检查评估ACD-RCC。在超声检查中，大部分病例显示肾脏萎缩，可见多发囊肿，呈高回声，形态不规则，肿瘤常为小且不均匀的低回声结节（直径<3 cm），边界清晰。但部分病例中，肿瘤也可表现为均质高回声［7］。终末期肾脏小肿瘤最特异的超声征象是动脉血管收缩期峰值流速>30 cm/s［7］。KIM 等［25］研究显示，频谱多普勒超声的阻力指数（resistive index，RI）有助于检测ESRD及ACKD 患者的肾细胞癌，在肾细胞癌处测得的RI值明显低于背景肾实质（0.41～0.65vs0.75～0.89，P<0.001）。

大部分ACD-RCC 为嗜氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）肿瘤。LEE 等［26］研究显示，18F-FDG PET/CT 糖酵解和11C-甲硫氨酸PET/CT 氨基酸代谢在高级别肾癌中均增加，肿瘤大小、18F-FDG 和11C- 甲硫氨酸的最大标准摄取值（maximum standardised uptake value，SUVmax）和肿瘤 代 谢 体 积（metabolic tumour volume，MTV）、Fuhrman分级是晚期肾癌的重要预测指标，18F-FDG的MTV>21.3 cm3是最有意义的预测指标。 而KITAJIMA 等［23］的研究显示，与FDG PET/CT 相比，11C-胆碱PET/CT 诊断ACD-RCC 的灵敏度更高（100%vs57.1%）。总而言之，PET/CT 有助于诊断ACD-RCC。

5 鉴别诊断

对于自ESRD 发展而来的肾癌，单从影像学上难以鉴别，目前也没有相关的文献对于此类患者不同肾癌类型的影像特征进行分析，最终需依据病理学确诊。临床上，应将ACD-RCC 与发生于ESRD 的其他几种肾癌病理类型进行鉴别。

5.1 乳头状肾细胞癌

高核级的嗜酸性瘤细胞与乳头状结构在乳头状肾细胞癌和ACD-RCC 中都常见，易于混淆。但乳头状肾细胞癌常见泡沫细胞聚集、砂粒体，间质内没有筛状结构和草酸盐结晶沉积，AMACR、CD10、CK7、RCC 阳性，遗传学上表现为7、12、16、17、20号染色体获得，Y染色体丢失［5］。

5.2 透明细胞肾细胞癌

当ADC-RCC 局灶透明细胞形成以及有实性、腺泡状结构时，易与透明细胞肾细胞癌混淆。但透明细胞肾细胞癌肿瘤中，由小的薄壁血管构成的网状间隔一般没有筛状结构和草酸盐结晶沉积，CD10、RCC阳性，CK7 阴性，遗传学上表现为5 号染色体获得以及3号染色体丢失［5，27］。

5.3 透明细胞乳头状肾细胞癌

透明细胞乳头状肾细胞癌镜下可表现为乳头状、管状、腺泡状及巢状生长方式，胞质透明，细胞核分级较低（WHO/ISUP分级1级或2～4级），胞核远离基膜是其特征性表现［28］。透明细胞乳头状肾细胞癌的典型病理特征为CK7 弥漫强阳性，GATA3 阳性，CAIX 杯状染色，AMACR、CD10、RCC 阴性，几乎没有VHL改变，也没有7和17号染色体获得以及3号染色体丢失［27-28］。

6 治疗、预后及监测

关于ACD-RCC 的治疗，尚无统一的指南。通常行部分或全肾切除手术，术后部分患者继续接受透析治疗，同时等待肾脏移植。一项纳入7 例ACDRCC 的研究中，其中5 例获得随访，平均随访时间为59.1 个月；其中4 例为无病生存，1 例出现远处转移（肺、肋骨），无病例死亡［29］。另一项纳入40 例ACD-RCC 的研究中，共获取36 例随访资料，平均随访27 个月；其中，24 例无病生存，4 例死于其他病因，4 例死于不明原因，2 例出现局部复发，2 例出现转移（其中1 例转移至区域淋巴结，另1 例转移至多个脏器且死亡）［2］。KURODA 等［16］报道了1 例有肉瘤样及横纹肌样分化的ACD-RCC，该患者术后2 个月出现肋骨及腹腔淋巴结转移，但仍存活。总体而言，ACD-RCC 是一种低度恶性肿瘤，预后较好；但也有少部分病例出现肉瘤样或横纹肌样分化，提示肿瘤具有侵袭性及可能出现转移而导致预后差。淋巴结及脏器（肺、肝、骨等）为常见转移部位。与转移有关的不良预后特征包括肿瘤坏死（P=0.049 3） 和透析时间≥20 年［15］。自体肾存在ACKD 的肾移植患者发生肾癌的风险也会增加，男性、非裔美国人、年龄≥65 岁、移植前透析时间超过4.6 年、供体年龄≥50 岁以及移植后第一年内发生同种异体排斥反应是此类患者发生肾癌的危险因素［5，22］。

关于ACD-RCC 的监测，一般推荐超声筛查。超声具有安全、价格低廉以及易于操作的特点，可以评估肾脏大小、皮髓质厚度、回声是否均质，是诊断ESRD 的首选检查方式［30］。RI 是反映肾脏功能与长期预后的重要指标，RI≥0.7有助于预测慢性肾脏病病情恶化。终末期肾脏发生肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化，RI>0.8提示肾脏出现不可逆损害，这可以通过多普勒超声评估［31］。增强超声可以很好地判别Bosniak 肾囊肿，但若病变有钙化会影响超声的评估，还是需依据CT 判别恶性囊性病变。此外，磁共振成像也有助于判断病变良恶性。因此，鉴别出血、复杂囊肿以及肿瘤性病变，CT 或MRI 检查是必需的［24，32］。目前，对于透析和肾移植患者的肾癌筛查，意见不统一。有研究推荐对透析时间>3 年的患者进行ACKD 的筛查［33］；若存在ACKD，推荐每年进行超声检查，CT 和磁共振用于并发症的诊断［5，7］。定期对ESRD 患者进行筛查是否有益，目前并不清楚。但对于年轻、并发症少的ESRD 患者，肾细胞癌筛查有明显的生存受益［33］。DAHLE 等［34］对105 篇关于肾移植与肾癌的文献进行分析，结果显示对肾移植患者进行肾癌筛查并没有降低死亡风险，目前尚无临床研究证实肾癌筛查可以提高肾移植患者生存率。总而言之，对于大部分肾移植患者，支持筛查肾癌的研究证据不足。

7 结语

ACD-RCC 是ESRD 及ACKD 患者最常见的肾脏肿瘤类型。虽然该病是低度恶性肿瘤，但也可能出现局部复发或远处转移。对于长期透析尤其是并发症少的年轻患者应定期行影像学监测，一旦发现病变，应及时行病理检查明确病变性质，早期干预，改善患者预后，提高患者生存质量。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

向晗、张伟国参与了文章选题；向晗、向武、张伟国参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The study was concepted and designed by XIANG Han and ZHANG Weiguo. The manuscript was drafted and revised by XIANG Han，XIANG Wu and ZHANG Weiguo. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-01-17

·Accepted：2022-04-18

·Published online：2022-05-28