代谢手术治疗低体质指数的2型糖尿病研究进展

程俊铭，鲜印，何明，吕小东，戢薪如，任亦星

(1.川北医学院附属医院胃肠外一科，四川 南充 637000； 2.川北医学院肝胆胰肠研究所，四川 南充 637000)

目前肥胖已成为一个主要的公共健康问题。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，除遗传因素外，生活条件改善导致的肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要环境因素[1]。预计到2040年，世界糖尿病患者人数将达到6.4亿，且90%以上是T2DM，亚洲人群体质指数(body mass index，BMI)普遍偏低，当BMI>24 kg/m2时，代谢综合征(高血糖、高血压、高血脂)的患病风险显著增加，此时胰岛β细胞功能可能已经开始恶化，这导致低BMI的T2DM患者同样出现代谢性疾病[2]。目前T2DM的治疗方式主要有健康教育、饮食控制、运动、药物等手段，短期内上述疗法有一定效果，但由于糖尿病药物治疗费用高、不良反应多、需终身服药等不足以及患者对健康教育、饮食控制、运动等控制血糖的方式依从性差，患者血糖难以控制[3]。与保守治疗相比，代谢手术治疗低BMI的T2DM具有术后血糖下降明显、稳定维持，且不需要额外服用糖尿病药物等优势[4]。但现有的临床指南并不支持对低BMI的T2DM患者行代谢手术治疗。现就代谢手术治疗低BMI的T2DM的研究进展予以综述。

1 代谢手术的发展

代谢手术起源于20世纪50年代的欧美国家，Henrikson在当时提出小肠切除术可作为治疗肥胖的假设，并对1名肥胖妇女进行了小肠切除术，由此开启了代谢手术治疗肥胖症的历史[5]。1967年，Mason和Ito[6]将胃体上部1/3横行离断，胃和空肠进行环形吻合，意外获得了减重的效果。Alden[7]将这种环形吻合术改良为Roux-en-Y胃空肠吻合术，是较为早期的Roux-en-Y胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，后期又将胃缩小成一个容积为15～30 ml的小胃袋，并将小胃袋与空肠吻合，使食物绕过95%的胃、十二指肠、近端空肠，逐渐演变成较为成熟的RYGB。1993年，Marceau切除胃大弯侧3/4的胃体积，形成一管状残胃，并离断十二指肠，将其近端与回肠吻合，这种术式被称之为十二指肠转位术[8]。袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)最初被用于肥胖患者行十二指肠转位术前的前期处理措施，后来发现单独的SG后也能达到理想的减重效应，所以逐渐推广应用[9]。目前RYGB和SG是治疗肥胖症的主流手术，在临床上广泛应用。

2 代谢手术治疗T2DM的现状

1995年，Pories等[10]首次报道糖耐量减低或诊断为T2DM的病态肥胖患者行RYGB后，血糖、胰岛素及糖化血红蛋白水平恢复正常，并能长时间维持。Buchwald等[11]报道135 246例肥胖合并T2DM的患者行代谢手术后78.1%的患者完全缓解，86.6%的患者改善或缓解。2007年在意大利罗马举行的糖尿病外科手术峰会上制订了世界上第一个T2DM外科手术治疗指南[12]。2009年，美国糖尿病学会在T2DM治疗指南中正式将代谢手术列为肥胖伴T2DM的措施之一。2010年，代谢手术写入中国T2DM治疗指南[13]。目前代谢手术在高BMI的T2DM人群中广泛应用，是一种安全有效的治疗方法，与药物干预相比，代谢手术能有效地改善患者血糖水平，使患者血糖达到长期缓解的目的[14-15]。随着对代谢手术的不断探索及研究，目前糖尿病临床指南指出BMI≥32.5 kg/m2的T2DM患者建议积极手术治疗；27.5 kg/m2≤BMI<32.5 kg/m2的T2DM患者推荐行手术治疗；而25 kg/m2≤BMI<27.5 kg/m2的T2DM患者，经过改变生活方式及内科治疗难以控制，且存在两项代谢综合征组分或存在合并症，则慎重选择手术治疗，不推荐代谢手术作为常规治疗方案，仅用于临床研究[16]。代谢手术在低BMI的T2DM患者中的临床效果证据不足，且患者在代谢手术后可能存在体重下降过多所致的营养不良等问题。

鉴于代谢手术后体重大幅降低对低BMI的T2DM患者的临床结局尚不明确，探索代谢手术在低BMI的T2DM患者中的临床疗效及安全性对于促进代谢外科的发展具有重要意义。

3 代谢手术在低BMI的T2DM中的应用

3.1低BMI的T2DM患者的术式选择 SG是目前代谢手术治疗肥胖的主流术式，主要用于肥胖合并糖尿病病情相对较轻或仅有胰岛素抵抗的患者。SG可明显缩小胃体积，术后残留的小胃囊可导致快速的胃排空和加速的肠蠕动，进而通过触发激素调节机制调节血糖代谢[17]。虽然SG和RYGB均能发挥降血糖的作用[18]，但RYGB术式经典、疗效显著，较为常用，通过旷置部分小肠，使食物绕过小肠上段，改变正常的胃肠道生理结构，而胃肠道作为人体最大的内分泌器官，这种变化对改变胃肠道的内分泌状态有重要影响[19]。因此，RYGB对于糖尿病病情严重以及合并有代谢综合征的患者是较好的选择，在代谢手术改善代谢性疾病中占有重要地位，目前推荐将RYGB应用于低BMI的T2DM患者的治疗[20]。

3.2代谢手术治疗低BMI的T2DM的疗效 目前关于代谢手术在低BMI的T2DM中的研究报道较少，但均得出了积极的结果。Wang等[21]纳入78例接受RYGB的T2DM患者，并以BMI=27.5 kg/m2为界将其分为两组进行对比分析，结果发现2年后BMI>27.5 kg/m2组(38例)和BMI<27.5 kg/m2组(40例)的临床完全缓解率分别为52.63%和35%，差异无统计学意义。Gong等[22]研究发现，BMI<28 kg/m2的T2DM患者LRYGB术后6个月的空腹血糖、C肽、空腹胰岛素、糖化血红蛋白水平均显著低于术前，且所有患者的胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)均高于术前，血糖代谢相关指标逐渐向正常转变。吴壮炜等[23]研究发现，BMI<27.5 kg/m2的患者术后血糖改善，且3年后血浆三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白水平均低于术前。此外，有研究报道，低BMI患者代谢手术后血糖恢复正常、血脂水平改善，且术后未再服用降压药物[24]。低BMI的T2DM患者虽然发生肥胖相关合并症的风险较低，但代谢手术在低BMI的T2DM患者中的疗效与高BMI的T2DM相当，术后不仅可改善患者血糖，还可改善血脂、血压。因此，代谢手术不仅可以减重，还能改善机体代谢状态，从而达到治疗代谢相关疾病的目的。

3.3代谢手术治疗低BMI的T2DM的安全性 低BMI患者虽然超重，但并未被定义为肥胖，在进行RYGB后可能因肠道解剖改变导致的营养吸收障碍而使体重过度下降出现营养不良等并发症。Baskota等[25]的荟萃分析显示，低BMI患者的主要手术并发症发生率为6.2%，包括肠梗阻、肠穿孔和腹腔内出血。其中早期手术并发症(<30 d)发生率为3.4%，包括胃肠道漏(瘘)、胃肠道出血、尿路感染、肺炎和切口感染，随访21.7个月后一些患者出现晚期并发症，包括长期腹泻、痛风发作、长期呕吐、尿路感染或真菌性食管炎，但纳入的研究中均未报告死亡病例。而有报道指出，肥胖合并T2DM的RYGB早期并发症发生率为4.8%，病死率为0.2%[26]。上述结果表明，低BMI的T2DM患者行代谢手术是安全、可靠的，且术后并发症发生率相对高BMI的T2DM患者并未升高[27]。

综上，代谢手术可显著缓解低BMI的T2DM患者的血糖水平，同时降低血脂水平，预防代谢综合征的发生。其短中期的代谢益处十分明确，但需要长期、高效、严谨的临床随机对照试验评估其安全性和有效性。

4 代谢手术治疗低BMI的降糖机制

4.1代谢手术改善血糖与BMI无关 目前研究发现，T2DM患者在接受RYGB治疗后几天即可停止注射胰岛素或口服降血糖药物，血糖控制效应发生在体重下降前，在术后体重没有显著下降的情况下就能达到抗糖尿病的效果[28]。有动物实验发现，RYGB、SG和十二指肠空肠旁路术对非肥胖T2DM大鼠均有降糖效果[29]。Zhou等[30]对非肥胖的GK大鼠行RYGB后发现大鼠的胰岛β细胞增生，胰岛素抵抗恢复。上述研究表明，代谢手术对单纯的T2DM仍具有降糖作用，但降糖机制与体重下降无关，可能与改变机体内分泌以及调节机体代谢状态相关。

4.2代谢手术的非BMI降糖机制

4.2.1前肠学说 Naeem等[31]发现RYGB后食物绕过前肠，结果葡萄糖代谢改善和胰岛素释放增加等，因此提出前肠假说理论。该理论认为前肠旷置是RYGB后快速改善T2DM的机制，在十二指肠和空肠近端存在某种抑制肠腔分泌促胰液素的物质，而RYGB避免了食物从“前肠”通过，减少了抑制胰岛素合成及激素的分泌，进而改善胰岛素抵抗及葡萄糖代谢。Patel等[32]的动物模型证实，两组自发糖尿病大鼠分别行十二指肠空肠旁路术以及胃空肠造口术(食物能够快速到达空肠远端，但仍可以进入十二指肠)，结果发现行十二指肠空肠旁路术治疗的大鼠葡萄糖耐量显著改善，行胃空肠造口术的大鼠葡萄糖耐量无变化，因此提出了十二指肠可能分泌“抗肠促胰岛素”因子而改变血糖的假说。

4.2.2后肠学说及肠道激素变化 后肠学说认为代谢手术(RYGB)后，营养物质绕过近端小肠而迅速转移到远端小肠，可能改变某些肠道激素(如GLP-1、肽YY、饥饿素)的分泌，而这些肠道激素具有调节食欲以及改善糖代谢的作用[33]。研究发现，代谢手术后血浆肽YY、GLP-1水平上升，饥饿素水平下降[34]。GLP-1由胰岛β细胞分泌，是一种由30个氨基酸残基组成的肽激素，源于胰高血糖素原翻译后加工，是已知作用最强的降血糖素[35]。GLP-1的主要生理功能是刺激胰岛素释放以响应营养摄入，增强胰岛素生物合成，减缓胃排空、增加饱腹感、抑制诱导葡萄糖依赖性胰高血糖素分泌、刺激胰岛β细胞增殖、抑制胰岛β细胞凋亡等作用[36]。肽YY是一种由远端胃肠道的L细胞合成的含有36个氨基酸残基的多肽，能调节食欲和体重，增强胰岛素诱导的葡萄糖处理，改善血糖稳态[37]。饥饿素是一种具有独特促食欲特性的含有28个氨基酸残基的多肽，其来源于前饥饿素，主要由胃底的P/D1细胞和胰腺的ε细胞产生，其次是小肠[38]。饥饿素能调节肝脏葡萄糖的输出，抑制胰岛素敏感激素脂联素分泌，在磷脂酰肌醇-3-激酶水平上阻断肝脏胰岛素信号，并抑制胰岛素分泌，这些作用均会导致血糖水平急剧升高，SG后胃组织减少的同时饥饿素的绝对分泌减少[39]，有利于改善术后葡萄糖稳态[40]。目前还有学者提出，SG后切断的迷走神经能减弱饥饿素的促食欲作用，增加肽YY、GLP-1的厌食效应，这也有助于缓解术后T2DM患者病情[41]。

4.2.3胆汁酸及肠道菌群的变化 据报道，RYGB后肥胖患者血浆胆汁酸水平显著升高，且胆汁酸水平与餐后血糖呈负相关，与GLP-1的分泌量呈正相关，表明胆汁酸可能在代谢手术后改善葡萄糖代谢[42]。胆汁酸是胆固醇衍生的代谢产物，胆汁酸可通过与多个器官中的核激素法尼酯X受体和G蛋白偶联受体5结合而成为控制葡萄糖、脂质及能量代谢的关键信号分子，通过调节肠道降血糖素的分泌、肝糖异生、糖原合成、能量消耗、肠道微生物组分构型改善血糖[43]。研究发现，血浆胆汁酸的升高和胆汁酸成分的改变与微生物群的组成变化有关，在RYGB后个体肠道微生物群中细菌种类及分布发生变化影响胆汁酸合成的法尼酯X受体通路，使血浆胆汁酸水平升高[44]。代谢手术后拟杆菌种类增加，在宿主肠道内分解糖类产生短链脂肪酸，短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体5途径促进GLP-1及肽YY的分泌，从而调控血糖代谢[45]。

4.2.4钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose cotransporter，SGLT)的变化 SGLT是肠腔中葡萄糖吸收的重要膜蛋白，以主动转运方式将葡萄糖转入细胞[46]。SGLT1是该家族中的重要成员，主要分布于近端小肠，参与机体葡萄糖吸收，从十二指肠到回肠中呈现从高到低的浓度梯度分布，在维持血糖平衡中起重要作用[47]。有研究发现，代谢手术后血糖改善可能与术后SGLT1的表达改变有关，正常大鼠在RYGB后胆胰支中SGLT1分布发生改变，葡萄糖转运能力下降，葡萄糖摄取减少，推测RYGB后由于营养物质绕过十二指肠及近端空肠，SGLT1结合转运的葡萄糖减少，血浆葡萄糖水平降低，促使血糖改善[48]。近年来研究发现，SG后小鼠肠道中的SGLT3表达减少，推测SGLT3可能在肠腔中作为感受器，下调SGLT1表达，降低血浆葡萄糖水平，在血糖代谢中发挥作用[49]。

5 展 望

糖尿病属于慢性代谢性疾病，病程长，对身体各组织和器官危害较大。代谢手术已成为T2DM的有效治疗手段，但由于传统观念的影响，以及代谢手术在低BMI的T2DM中的有效性、安全性缺乏长期的高质量临床研究，大众对于代谢手术的认识仍处于初级阶段。目前在糖尿病病情严重并伴有代谢综合征，且内科治疗糖尿病效果欠佳的情况下，代谢手术可能是低BMI的T2DM患者最佳的治疗方式。但在施行手术的同时临床医师不仅要观察患者血糖缓解情况，还应关注低BMI患者术后是否出现体重过度降低而导致的营养不良等长远期并发症。未来探索代谢手术的降糖机制，有利于发现更多糖尿病的治疗靶点，以促进糖尿病的临床治愈，提高患者的生活质量。