从黏膜免疫角度论IgA肾病中医病因病机及治疗进展

曾勤，徐建龙，梁莹，余仁欢

(1.中国中医科学院西苑医院肾病科，北京 100091； 2.中国中医科学院研究生院，北京 100007)

IgA肾病是一种以特异性免疫复合物——低糖基化IgA1聚合体沉积于肾小球系膜区为病理特征的原发性肾小球疾病，居全球原发性肾小球疾病首位，在我国占原发性肾小球疾病的45%～50%[1]。IgA肾病患者主要表现为血尿，或伴有不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能损害，大部分患者预后良好，但仍有30%～40%的患者在起病后20～30年进展至终末期肾病，是导致终末期肾病的主要原因之一[2]。目前尚无IgA肾病的特异性治疗方法，2021年肾脏疾病改善全球预后指南指出，IgA肾病仍以控制血压和维持肾功能为目的进行管理，必要时可考虑使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗[3]。此外，IgA肾病的病理机制亦未完全明确，可能与黏膜免疫相关。在中医学，IgA肾病无特定中医病名，多归属于“尿血”“水肿”“腰痛”“肾风”“虚劳”等范畴。多数学者认为，IgA肾病的核心病机为正虚邪实，但具体病因病机又可从虚实、风湿、伏邪、三焦/少阳不利等立论[4-6]。近年来，越来越多的学者将IgA肾病的中医病因病机与现代医学的黏膜免疫相联系，为IgA肾病的中医病因病机认识和临床诊疗提供了新思路。现从黏膜免疫角度对IgA肾病的中医病因病机及治疗进展予以综述。

1 IgA肾病的黏膜免疫机制

1.1黏膜感染 IgA肾病患者常伴有呼吸道、胃肠道及泌尿道黏膜感染症状，并常因上述黏膜感染诱发或加重肾病，导致反复的肉眼血尿。一项纳入122例IgA肾病患者的研究显示，91.8%的患者存在黏膜受累症状，其中慢性咽炎占62.3%，慢性肠炎占35.2%，慢性扁桃体炎占32.8%，大部分患者存在3种及以上黏膜受累症状[7]。另一项纳入108例肾病患者的研究显示，只有4.63%的患者无明显黏膜感染症状，18%的女性有反复尿路感染症状[8]，提示黏膜感染在很大程度上参与IgA肾病的发生发展，与IgA肾病发病机制的细胞分子学研究一致[9]。目前四重打击学说致IgA肾病发病的观点获得学术界广泛认可，四重打击包括低糖基化IgA1的产生、抗低糖基化IgA1的免疫反应、IgA1相关的免疫复合物产生和沉积、免疫复合物介导组织损伤[9]，其中低糖基化IgA1通常是抗原刺激黏膜后由黏膜细胞产生[10]。各种病原微生物(细菌、病毒、弓形虫等)是常见的黏膜抗原，其可侵袭任何部位的黏膜，如接触呼吸道黏膜表面的病原微生物可被黏膜上皮细胞所摄取，通过抗原呈递细胞及膜细胞将抗原转运至T、B淋巴细胞，从而引发免疫应答，最终形成免疫复合物介导组织损伤[11]。

1.2黏膜免疫系统功能失调 黏膜免疫系统通过分泌分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，SIgA)等抗体维持黏膜稳态，通过区分无害与有害抗原以决定免疫耐受还是免疫反应，黏膜免疫功能失调可表现为黏膜免疫耐受缺陷和黏膜免疫功能低下两方面。临床可见部分IgA肾病患者对消化道抗原耐受性降低，因食物过敏或食物不耐受导致血尿或蛋白尿反复发作和加重。研究发现，部分IgA肾病患者对谷蛋白和大豆蛋白存在高免疫应答反应，导致产生更多的IgA沉积物，提示肠道黏膜免疫耐受缺陷[12]。徐万纹和陈星华[13]研究发现，反复尿路感染患者尿液SIgA水平较低，这可能与患者尿路感染后泌尿道黏膜不能增加SIgA的分泌有关。SIgA水平较低导致尿路感染反复发作，迁延不愈，提示泌尿道黏膜免疫功能低下。

IgA肾病患者黏膜免疫功能失调与遗传基因易感性、黏膜共生菌群失调有关[14-16]。Kiryluk等[14]组织的多国多中心全基因组关联研究发现并验证了15个与IgA肾病有关的易感基因位点，这些易感基因位点涉及IgA肾病致病的关键环节(维持肠道黏膜屏障完整性、刺激黏膜产生IgA、核因子κB信号转导、细胞内病原体防御、补体激活等)。此外，共生菌的存在维持着黏膜内环境的稳态，其可增加黏膜系统分泌SIgA，从而提高机体免疫力[14]。在缺乏肠道菌群刺激的情况下，肠内免疫系统处于未完善、未成熟状态[15]，肠道菌群可诱导肠黏膜相关淋巴组织发育，并与肠道菌群代谢产物一起对B淋巴细胞反应进行调节，若肠道菌群紊乱则导致肠黏膜通透性增加，最终加重肠黏膜免疫屏障的损害[16]。

2 从黏膜免疫角度论IgA肾病的中医病因病机

2.1邪实致病，多从风与湿热论 IgA肾病的复发与黏膜反复感染相关，与中医风邪、湿热为病的特征相一致，均迁延难愈，病势缠绵。病原微生物感染导致呼吸道、胃肠道及泌尿道等黏膜炎症，其中呼吸道炎症多表现为反复咽干、咽痛、咽痒、咳嗽，泌尿道炎症多表现为尿频、尿急、尿痛，胃肠道炎症多表现为腹泻、便秘、大便不爽等，与中医风邪、湿热等病邪侵袭咽喉、肺、脾胃、肠及膀胱等所致症状一致。

2.1.1风邪致病 《诸病源候论·血病诸候》云：“风邪入于少阴，则尿血”[17]。风为百病之长，常兼夹寒、热、湿、毒等致病，临床IgA肾病以风邪夹湿或夹热侵袭人体多见，由皮毛腠理或口鼻而入，侵及肺卫、咽喉，窜经络而伤肾。循经传里，客于肾络，迫于膀胱，故外感后常引发IgA肾病的急性期或发作期。黄赛花等[18]通过比较IgA肾病患者与健康对照组人群的血清学指标发现，外感风热型IgA肾病患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及肿瘤坏死因子-α水平等升高最为显著，故认为外感风热毒邪与黏膜免疫功能紊乱关系最为密切。有学者认为，外风侵袭是IgA肾病发病的始动因素，风邪与湿邪相搏贯穿IgA肾病病变始终，风湿合邪，上则咽喉、肺卫受感，下则累及脾胃、膀胱等病位[19]。王永钧[20]提出“风湿致肾病”理论，善行数变的风邪与缠绵难愈的湿邪胶着，使IgA肾病患者病程迁延且不断进展。刘童童等[4]从仝小林教授的脏腑风湿理论探讨IgA肾病的中医治疗，认为外感风寒湿邪侵袭是IgA肾病发病的重要诱因，尤其急性发作期病机以邪实为主，风寒湿邪内伏，久郁不出，故伏留于肾络，每遇外感则发病，与现代医学研究的慢性鼻咽炎、慢性结肠炎、反复尿路感染等黏膜慢性感染灶导致IgA肾病反复发病、较难治愈相似，故将这些黏膜慢性感染灶归属于中医“伏邪”范畴。赵洁等[5]也认为，IgA肾病前驱期常有反复的黏膜感染症状，与伏邪致病一致，伏邪可由风邪兼夹其他邪气潜伏所致，是邪伏于少阴，病发于少阳。

2.1.2湿热致病 感染是引起IgA肾病加重和复发的主要原因，众多中医名家认为湿热是导致IgA肾病发病、进展及复发的主要原因[21-22]，认为现代医学中的感染与中医学中的湿热病机相同，只是中西医的理论认识有所不同，并提出了“湿热不除，蛋白难消”的观点[23]。湿热作为病邪，既可外感，亦可内生，湿热交蒸，弥漫三焦，临床上焦湿热常表现为急慢性扁桃体炎、上呼吸道感染等，中焦湿热常表现为急慢性胃肠炎，下焦湿热常表现为尿路感染、妇科炎症等，因此湿热与感染是中医学与现代医学对同一类疾病本质的不同表述。白雅雯等[24]在关于湿热与IgA肾病黏膜免疫缺陷相关性的研究中发现，IgA肾病黏膜免疫缺陷与湿热有重要关联，湿热可能是IgA肾病黏膜抗原的重要来源，通过一系列免疫应答过程，最终导致肾损害，运用清热利湿法可治疗IgA肾病，且效果良好，该研究认为清热利湿法通过调节人体黏膜免疫系统治疗IgA肾病。蒋春波等[25]以“SIgA”和“归巢机制”为基点探讨黏膜免疫与“肾虚膀胱热”理论的相关性，认为“肾虚膀胱热”从免疫角度可解读为黏膜免疫功能下降，病原微生物入侵而致病，其中肾虚对应黏膜免疫功能下调，湿热对应病原微生物。陈香美等[26]对1 016例IgA肾病患者进行调查发现，31.6%的患者兼夹湿热证，可见湿热是IgA肾病发病的重要因素之一。

2.2正虚致病，常因肺脾肾亏虚 《素问》言：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”[27]，正虚则易感外邪，现代医学的遗传基因易感性与此类似。遗传基因与中医学体质均受先天因素(遗传因素)和后天因素(包括环境、饮食等)影响。IgA肾病患者常见的虚损体质类型有气虚质、阴虚质和阳虚质[28]。中医体质与黏膜炎症类型相关，如气虚质、阳虚质常见上呼吸道炎症，阴虚质常见慢性胃炎[29]。与平和质患者相比，虚损体质患者肺、脾、肾等脏腑功能更低下[28]，如肺气不足，则卫外不固，易感风邪；脾气不足，则运化不利，易伤饮食，变生湿热；肾气不充，则气化不利，水湿内停。陈柏君等[30]认为，肺主气与黏膜免疫功能相关，黏膜免疫系统分泌的SIgA是肺主卫气的重要物质基础之一。肺气虚时黏膜免疫功能下降，且随着肺气虚程度的加重，免疫功能下降程度也随之加重。此外，当脾胃虚弱时肠道菌群会出现紊乱，导致肠黏膜免疫功能受损。因此，将肺、脾等脏腑亏虚与黏膜免疫功能失调相关联已成为目前研究的热点。

3 从黏膜免疫角度论IgA肾病的中医治疗

IgA肾病患者黏膜损伤好发于上呼吸道黏膜和胃肠道黏膜，黏膜感染后常出现肉眼血尿，因此有学者将IgA肾病血尿称为“感染同步性血尿”。针对IgA肾病伴有咽炎者，有学者推荐采用扁桃体摘除术治疗，但临床疗效和远期受益结论不一致[31]，因此2020年肾脏疾病改善全球预后指南临床实践指南并未推荐。究其原因可能为扁桃体摘除只解决了扁桃体炎症，而咽部局部的慢性炎症和黏膜功能失调并未完全解除。此外，有研究发现IgA肾病与炎性肠病的临床过程和致病机制具有相关性，IgA肾病可能是活动性炎性肠病潜在的肾外表现[32]。接受回肠末端靶向释放布地奈德治疗IgA肾病患者的尿蛋白明显减少，表明布地奈德可能成为治疗IgA肾病的首个针对肠黏膜免疫的特异性药物，目前布地奈德治疗IgA肾病正处在临床试验Ⅱb期[33]。目前IgA肾病的治疗面临缺乏有效调节黏膜免疫的特异性药物的难题，黏膜感染与黏膜免疫功能失调相互依存，可归属于中医虚实夹杂之证，可以扶正祛邪作为IgA肾病的治疗原则，并结合黏膜感染的好发病位，遵循中医咽肾、脾肾相关理论，从咽论治、从脾胃论治IgA肾病，对控制黏膜感染、改善黏膜免疫功能大有裨益。

3.1从咽论治 《灵枢·经脉》云：“肾足少阴之脉，……其直者，从肾上贯肝膈，入肺中，循喉咙，挟舌本……是主肾所生病者，口热舌干，咽肿上气，嗌干及痛”[34]。咽喉属肾络肺，为外邪出入之门户，风邪常兼夹寒、湿、热、毒之邪侵袭咽喉，循经传变至肾，导致肾脏功能失调。从咽论治是以切断IgA肾病的传变路径为切入点。王宏安等[35]的研究发现，从咽论治IgA肾病符合现代医学黏膜免疫理论。

沈惠风等[36]自拟的牛蒲汤(牛蒡子、蒲公英、桔梗、甘草、仙鹤草、白茅根)具有解毒消肿、凉血止血之效，可有效治疗IgA肾病热结咽喉证。占永立等[37]自拟益气清解方(生黄芪、白术、防风、金银花、连翘、蛇莓、白花蛇舌草、茯苓、泽泻、益母草、白茅根、穿山龙)从咽(肺)论治IgA肾病，形成了益肺固表、清热解毒的治疗思路。王新慧等[38]根据余仁欢教授提出的内外同治的中医综合治疗思路，将滋肾利咽法与咽部啄治法相结合，以益气养阴利咽方(生黄芪、黄精、金银花、苏叶、蝉蜕等)益气祛风解毒，以传统中医咽部啄治法控制或减少咽部炎症，扶正祛邪，标本兼顾，咽肾同治。其中，益气养阴利咽方能有效减轻咽部炎症，调节外周血T、B淋巴细胞亚群水平，减少蛋白尿[39]。此外，临床治疗IgA肾病有效的中药方剂还包括银翘散、养阴清肺汤及其他自拟方等。综上可知，从咽论治IgA肾病以疏风散邪、清热解毒、养阴利咽等治法为主，疗效显著。

3.2从脾胃论治 脾胃与肾的关系自古便有论述，如《素问》曰：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也”“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也”[27]，脾胃与肾在生理上相互依存，病理上相互影响，从脾胃论治IgA肾病体现了“补后天以养先天”的思想。中医学的脾胃功能涵盖了现代医学肠道的功能[40]，胃肠道黏膜异常可表现为脾胃虚弱、肝脾不和、肝郁脾虚、脾虚兼湿热等证，对症治疗以恢复脾胃功能可以增强胃肠道黏膜免疫功能，改善IgA肾病患者体质。

有学者认为，从脾胃论治IgA肾病可分为脾肾气虚型和中焦湿热型，治疗可选择实脾饮以健脾温阳、行气利水和葛根芩连汤以清里疏表[41]。卢嫣等[42]的研究证实，黏膜方(柴胡、黄芩、知母、连翘、玄参等)有减少IgA肾病小鼠尿蛋白的作用。屈欢欢等[43]采用健脾祛湿和络方(黄芪、粉防己、白术、茯苓、连翘等)治疗IgA肾病脾虚兼湿热证，结果显示该方可健脾益气、祛风和络，有效减少蛋白尿。此外，临床研究证实参苓白术散[44-45]、半夏泻心汤[46]和痛泻要方[47]等经典名方可改善肠道菌群平衡，调节T淋巴细胞亚群状态，从而完善肠黏膜免疫功能。综上可知，从脾胃论治IgA肾病以健运脾胃、清热除湿、行气消痞等治法为主，是临床众多专家所认可的有效治疗思路，这也提示从肠-肾-轴探讨从脾胃论治IgA肾病起效机制的合理性和重要性。

4 小 结

黏膜感染和黏膜免疫功能失调是IgA肾病的诱发因素，但尚未形成针对诱发因素的特效疗法。目前，中医对IgA肾病黏膜免疫的认识尚浅，大多基于宏观角度和感性层面，将黏膜感染对应风邪、湿热致病，黏膜免疫功能失调对应肺脾肾亏虚，未来可以开展更多的基础研究以提供具体物质(如SIgA)作为连接桥梁阐释黏膜免疫与正虚邪实的关系。从咽论治、从脾胃论治对提高IgA肾病的临床疗效大有裨益，但未来应继续提供其临床运用的更多循证依据，深入研究其起效机制。