追踪细胞的身影——记香港大学机械工程系副教授林原

王艳敏

“21世纪是生物学的世纪”，在世纪之初，就陆续有力学或物理学领域的研究者进入生物学领域。他们功底扎实，从各自的学术背景出发，为新世纪的生物学研究带来了新颖的角度和特别的思路，不断帮助人类更深入地理解生命过程。

显微镜下的细胞世界精彩程度毫不亚于人类社会。在周围力学环境随时间不断改变的情况下，细胞黏附与延展、细胞迁移、细胞受损、细胞收缩……每一种过程，都值得科学家深入探索。来自香港大学（以下简称“港大”）机械工程系的副教授林原正是细胞力学领域的痴迷者。他长期从事细胞和分子生物力学、细胞机械转导和机械表型，以及生物材料力学的理论与实验研究，研究成果多次获选国际著名期刊封面文章或重点推荐文章。多年来，理论研究出身的林原坚持理论与实验研究相结合的方式追踪细胞身影，期望早日做出实用的产品，造福社会。

不拘一格 交叉研究

20世纪70年代，林原出生于中国西南林城贵阳的一个大学教师家庭。父母的谦逊和博学影响着少时的林原，上学后他各科成绩名列前茅，中学时尤其钟情数学和物理。1995年，林原不负所望，考入清华大学（以下简称“清华”）工程力学专业，并分别于1999年和2001年获得学士学位和硕士学位。

林原

林原硕士毕业的那个春天，恰逢清华90周年华诞，庆祝活动层出不穷。时任中共中央总书记江泽民在校庆典礼上向全国的大学生提出殷切希望，希望他们成为理想远大、热爱祖国的人，成为追求真理、勇于创新的人，成为德才兼备、全面发展的人，成为视野开阔、胸怀宽广的人，成为知行统一、脚踏实地的人。多年以后，这些话犹在林原耳边。就在那年，伴随着隆重的仪式和殷切的嘱托，林原满怀憧憬踏上了出国留学的旅途。

在美国布朗大学，世界固体力学的重镇，大师云集，林原如饥似渴地汲取知识。其间，他不仅系统学习了力学课程，顺利推进固体力学博士学业，同时还因为修习了大量数学课程，获得了应用数学的硕士学位。博士期间，林原师从美国国家科学院、美国国家工程学院、美国艺术与科学院三院院士L.B.佛罗伊德（L.B.Freund）教授。作为固体力学界的泰斗，L.B.佛罗伊德始终对科研保持着强烈的好奇心和进取心。几十年中，他不断探索着固体力学的各个新分支，从断裂力学到薄膜材料力学，再到细胞力学，每在一个新方向获得不朽的建树后，又兴之所至，转移到下一个前沿领域中。

当林原来到布朗大学时，L.B.佛罗伊德教授的兴趣正停留在刚刚兴起的细胞力学上。此时，生物学研究的热门方向依然是基因学，与数学、物理学的交叉研究依然非常少。但是许多难以理解的问题其实都指出了这种交叉研究的必要性。林原参与的第一个课题，是关于细胞黏附的过程。“我和导师需要建立一个理论模型来对这个过程进行描述。起初我对生物、统计力学所知甚少，所以花费了许多时间恶补。一边学习一边研究，就这样一点点地推进课题。”功夫不负有心人，最终，林原在L.B.佛罗伊德的指导下，合作发表了细胞力学领域非常经典的一篇论文，为后续研究者提供了极具价值的参考。

与L.B.佛罗伊德的合作研究，让林原真正感受到了科研的乐趣和价值所在。L.B.佛罗伊德在科研和教学上亲力亲为、一丝不苟的态度，也给林原留下了深刻印象。“他在课堂上教我们的题，每一道的答案他都会算。甚至是一些新软件的操作，他也总是比我们这些年轻人还熟练。L.B.佛罗伊德带研究生，一般同时只带两三名，用心对待每个人，事无巨细地检查我们的工作成果。”L.B.佛罗伊德的学术风格让林原肃然起敬，并且在后来深深烙印在了林原身上。

布朗大学为好学者安排了五花八门的学术讲座。林原平时除了上课、做研究，最大的爱好就是听讲座。“受邀讲座的学者们学术背景各不相同，即便是同一个研究领域的人，他们切入研究的角度也不同，这些前沿的、交叉的研究内容，给了我许多灵感。”正是在这样的氛围中，林原养成了不拘一格、交叉研究的科研特色，为此后的研究奠定了基调和方向。

以突出的成果从布朗大学取得博士学位后，林原选择了回国。中国香港中西融合的社会环境，以及港大自由蓬勃的学术氛围，吸引了他的目光。“当时，我受邀来港大作报告，心里也有学成归国的想法，交谈后便顺理成章地接受了这份教职。”在港大，林原又拾起了自己在清华时养成的踢足球爱好，还成为学校教师球队的队长。“为祖国健康工作50年”的体育精神，被林原无意中带到了港大。

实验为主 辅以理论

在港大，林原的第一个项目是关于细胞的迁移过程。“回顾现代科学技术的发展史，我们会发现，许多重要的突破和创新均来自自然启发。就像列奥纳多·达·芬奇（Leonardo da Vinci）等先驱受鸟类飞行的启发设计出了仿生飞行器那样，后世工程师也对通过研究生物系统可以学到什么很感兴趣。对生物细胞的运动进行研究，正是一个这样的例子。”

通常，科学家认为细胞运动是由肌动蛋白聚合驱动的。在单核细胞增生李斯特菌等病原体中也观察到类似的基于肌动蛋白的运动，它们具有通过劫持宿主细胞的肌动蛋白在细胞质中推进自身的惊人能力。由于细胞运动在许多重要的生物过程中是必不可少的，例如免疫反应和癌症转移，因此揭开肌动蛋白聚合如何产生足够大的细胞运动力这一谜团，有助于为人类提供控制或治愈不同疾病的线索方法。

此外，科学家还梦想有一天会发明出微型或纳米级的肌动蛋白驱动装置，可在人体内移动以输送药物或进行医疗程序。实验证据表明，肌动蛋白驱动的微生物或货物在前进时实际上会产生旋转。从根本上了解导致这种旋转的原因可以揭示聚合产生驱动力的力学机制，从而为未来肌动蛋白驱动装置的设计提供关键信息。林原的课题便是旨在开发基于不同假说下的理论模型来解释聚合产生驱动力和扭矩的原因。同时，他还精心设计实验，以定量测量肌动蛋白驱动微球在各种条件下的旋转。最终，将实验结果与不同理论模型的预测进行比对，从而很好地揭示了这一过程中的真正的力学机制。

加入港大多年，林原已经先后主持了十几个科研项目，其中包括3个国家自然科学基金项目。比如，一个代表性的研究是关于神经细胞的创伤反应。“生活中，当遭遇车祸或爆炸事故时，事故冲击波会迅速传递到人脑内，使得神经细胞受损。而越来越多的证据表明，神经轴突（axon）在细胞受创伤性伤害时会大量地回缩并且其内部的细胞骨架结构也会被严重破坏。鉴于神经轴突之间的稳定连接是整个神经网络正常运作的基础，揭示其创伤回缩的力学机制及影响这一过程的主要因素是实现对脑损伤的彻底理解和制定相应治疗/康复策略的关键一步。它的成功与否将带动或制约神经工程、生物材料、医疗科技等领域的发展。”

因此，林原的研究旨在解决几个在神经细胞力学和神经生物材料研究中的核心问题。他带领团队以实验研究为主，结合必要的理论建模及数值模拟来实现这些目标。“我们从老鼠身上提取神经细胞，利用锋利的原子力显微镜探针将其神经轴突横切，观察细胞的创伤回缩反应。当时，我们最想知道的就是，通过什么办法可以将之重新连接起来。”同时，运用全内反射荧光显微镜，林原团队还监测受创伤的细胞黏附及细胞骨架的演化。所得到的实验数据同随后的理论模拟相结合以揭示神经细胞创伤回缩的力学机制，以及回答此前类似研究中所忽略的一系列重要问题。

作为传统固体力学与生物学科交叉产生的科学问题，林原这项研究的创新之处在于从神经轴突的微观结构出发，通过一系列的实验和理论研究揭示了各种相互耦合的因素对其创伤响应及相关力学和生物性能的调控，从而为神经工程和未来脑损伤治疗/康复策略的发展提供完整的理论指导和方法支持。

林原（中）与团队成员在实验室

立足需求 创新突破

在香港本地，林原和伊丽莎白医院的肿瘤科合作了一个项目。项目旨在研究如何快速实现对不同阶段癌症的诊察。林原指出：“得了癌症，最危险的一个阶段就是癌细胞从原位肿瘤脱落，进入血液循环系统，向更远的脏器转移扩散的阶段。而监测这个过程，较好的方式就是把血液抽出来，检测其中是否含有循环肿瘤细胞，并且通过分析这些癌细胞的特性来确定患者的癌症阶段。”因此，林原团队与医院合作，正在试点开发一种用于定量表征细胞可塑性的新型微流体系统。未来，通过这个系统有望解决癌症的快速筛查问题。

此外，胎儿异常是所有准父母都关心的问题。2021年6月，林原带领团队在国际期刊《科学进展》（Science Advances）发表论文。研究揭示了导致胚胎异常伸长的原因并为将来相关疾病治疗的新方案提供了重要线索。

“在发育过程中，线虫的胚胎可以在胚胎壁肌肉和接缝细胞产生的收缩力的驱动下进行几倍的伸长而不失去其结构完整性。近年来的研究表明这种延伸过程伴随着细胞骨架显著的各向异性及塑性的形变。但是，科学家对细胞各向异性和塑性响应是如何形成的，以及它们在胚胎发育中的角色仍知之甚少。而我和学生的研究则首次阐明了细胞的主动收缩是如何触发其内部肌动蛋白丝的定向排列、断裂和重新捆绑，从而导致细胞各向异性和塑性变形的出现及胚胎内部压力的升高并最终驱动其伸长。”

具体来说，便是课题组发现肌动蛋白的逐渐重新排列必须与细胞内收缩力的增长同步发生以促使胚胎的延伸。这样的伸长随后被由肌肉细胞收缩触发的胚胎壁塑性变形进一步维持。此外，这一模型还预测在胚胎伸长开始前就预先建立的细胞各向异性对于整个过程的正确开展至关重要。任何肌动蛋白结构或成束动力学上的缺陷都会导致胚胎的异常发展，这些预测都与实验观察结果非常一致。通过阐明细胞内主动收缩力及其机械反应对胚胎伸长动力学影响的机制，这项研究为进一步加深学界对胚胎发育的基本理解作出了重要贡献。鉴于许多胚胎疾病是由细胞内部结构缺陷及其异常力学行为引起的，课题组所提出的理论框架也可以为设计此类疾病检测或治疗的新策略提供关键线索。

在再生医学或组织工程学研究中，常常会把活细胞培植成人体组织，例如皮肤、血管、关节或主要器官（如心脏）等，用作移植或修复。培植活细胞的关键，是为细胞提供适宜生长的周围物质——胞外基质（ECM）。胞外基质主要由蛋白质组成，在人体中负责供应细胞养分和传递各种生理信号，结构上起着固定和支持细胞发挥生物功能的作用。

科学家研究合成胞外基质的生物物料，一直有个难题，就是物料在配合细胞进行一系列的生物功能，例如细胞分裂增殖、迁移等活动时，存在不稳定性，间接影响培植的人体组织或器官未能有效发挥功能。科学家一直认为，其中的一个关键因素是材料本身的物理特性，但具体如何影响，一直未有彻底了解。以往对胞外基质的生物物料研究，发现材料的黏度会影响细胞黏附及延展。理论上，细胞与胞外基质黏附得紧密、维持高延展度，其功能运作越畅顺。但生物材料的黏度如何具体影响细胞黏附及延展，科学家所知甚少。

2018年，林原和学生公泽博士与美国宾夕法尼亚大学、弗吉尼亚大学和斯坦福大学的研究人员合作，运用理论和实验相结合的方法，发现在较软的材料上，细胞的最佳延展会在中等黏度下实现。另外，对于本身很坚硬的物料，额外的材料黏度并不会对细胞产生任何影响。研究结果有助于了解材料黏性如何调控细胞黏附及延展，为深入理解细胞如何在体内履行其生物职责迈出了重要一步；并有助于为生物物料设计提供更精准的材料参数，以实现最理想的细胞与物料互动，让细胞在合成的胞外基质中有效运作。团队提出的理论模型，为未来新型生物物料的设计和再生医学策略的制定，提供了最佳控制细胞功能的关键线索，研究成果发表在《美国科学院院报》（PNAS）上，是国际上首个在细胞力学领域取得突破的研究团队。

因材施教 学做结合

目前，林原的多项研究成果已在《自然·通信》（Nature Communications）、《科学进展》（Science Advances）、《美国科学院院报》（PNAS）、《物理评论快报》（PRL）等国际期刊上发表，并被《先进保健材料》（Advanced Healthcare Materials）、《软物质》（Soft Matter）和《生物物理杂志》（Biophysical Journal）等国际知名期刊选为封面文章或重点推荐文章。

林原（后排右四）与港大的合作老师及团队成员

然而成果的背后，林原和团队其实经历了不少艰难时刻。“读书的时候，我的工作更偏理论研究。来香港后，我希望能够理论结合实验，让研究实现成果转化。因此，在组建团队、安排任务时，我将大家的研究分成理论和实验研究两种。”只是林原没想到，生物实验远比想象的复杂，细节上的问题层出不穷，经常好几个星期没有进展。让他备感欣慰的是，团队成员迎难而上，边学边做。“再加上港大医学院实力雄厚，给了我们很好的支撑。学校对新教师的资助力度也很大，我们陆续购置了急需的实验仪器，就这样度过了最困难的时期。”

如今，林原团队常年保持十余人的规模。在人才培养上，他延续了导师L.B.佛罗伊德的风格，对学生的工作成果会非常仔细地检查，用心指导。同时，他因材施教，帮助每个学生挖掘特长，更快成长。“此外，我也有自己的一些想法，比如即便是主要做实验研究的学生，我也会督促他们掌握理论方面的内容，了解实验背后的理论机制。”在林原看来，让学生通过一个三四年的课题研究，打下扎实全面的基础，养成脚踏实地钻研一个难题的意志，对于他们未来的科研生涯有着深远的意义。出国前夕，他听到的那些嘱托，如今早已融入他的日常工作，并潜移默化地传递给自己的学生。这大概也是林原所指导的博士毕业生不断在中国科学技术大学、哈尔滨工业大学等国内一流高校中找到教职的重要原因。

交叉研究是林原团队的一大特色。不仅团队内部研究方向多样，他们的合作者的学术背景也各不相同，包括癌症研究、材料研究、生物研究等多个领域。未来，林原相信，传统生物学领域会越来越意识到与力学研究者进行合作的必要性，细胞力学相关的成果也将逐步成熟，造福社会。