哮喘-慢性阻塞性肺病重叠症(ACO)合并骨质疏松研究进展

宋子豪 宋会平

华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以持续性吸气功能阻塞为特征的呼吸系统疾病，肺功能受损，以肺气肿为最常见表型。对于老年人群，COPD常与多种疾病共存，尤其是哮喘，被称作哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠症(asthma-COPD overlap, ACO)，对老年人健康危害极大。COPD患者中ACO患病率在12.1 %～55.2 %之间，而哮喘中有13.3 %～61.0 %患有ACO[1]。骨质疏松在65岁以上老年人有60 %以上的高发病率，近年来研究发现ACO从多角度影响骨量及骨代谢，引起骨强度及骨质量的下降，从而常合并或加重骨质疏松及骨质疏松性骨折[2]。本文就ACO合并骨质疏松的诊疗进展做以下简要概述。

1 ACO 定义及流行病学特征

COPD是一种严重威胁老年人健康的高发病，据估计，2030年时COPD将成为世界第四大死因。而目前哮喘也威胁着超过3亿人的健康。哮喘虽好发于儿童、青年，但随着医疗水平的不断发展，年轻人的哮喘致死率逐渐降低，相比之下老年人哮喘患病率增高，且2/3的哮喘死亡率发生在老年人群[3]。老年患者因哮喘产生的费用是年轻人的2倍，如果出现合并症，则花费更高。因此虽然哮喘和COPD作为两个独立疾病，其致病机制存在明显差别，但是由于其危害和发病率逐步增高，2017年全球哮喘防治协议(GINA)还是确定了哮喘-慢阻肺重叠症(ACO)的定义，用以指导临床诊疗。据估计，ACO存在于15 %～45 %的气道疾病患者中，且随着年龄上升而逐渐增加[4]；COPD患者中ACO患病率在12.1 %～55.2 %之间，而哮喘中有13.3 %～61.0 %患有ACO[1]。COPD和哮喘在病理学特征、临床表现等方面有时难以区分，导致诊疗不及时或用药错误，老年人因多系统受累及共病复杂使诊治更为困难。

2 ACO诊断

COPD和哮喘作用机制不同，COPD主要表现为大小气道损害、肺泡功能丧失，炎症以中性粒细胞和CD8淋巴细胞为主；哮喘累及大小气道，与过敏性反应有关，炎症以嗜酸性粒细胞和Th2淋巴细胞为主。然而区分这两者并不容易，哮喘的气流阻塞可逆性往往是哮喘的特征，但只有近半数的COPD患者存在可逆性气流受限，而晚期哮喘患者由于气道功能破坏，也可出现不可逆性气道阻塞。虽然嗜酸性粒细胞作为哮喘的特征性因子，但在COPD中同样存在[5]，Singh 等[6]研究显示，1 483名COPD患者中37.4 %存在嗜酸性粒细胞持续升高(>2 %)。

目前几项特殊检查有助于ACO的诊断和鉴别诊断。呼出气一氧化氮(FeNO)升高可提示气道嗜酸性炎症，可以用于诊断哮喘[7]，当COPD患者FeNO>35 ppb时，代表存在ACO。肺气肿时高分辨率CT上表现为低衰减区(LAA)和低衰减量(LAV)，哮喘患者则通过吸气和呼气之间的CT值变化表示小气道病变，即“空气滞留”[8]，ACO患者较COPD空气滞留更严重。COPD患者使用支气管扩张剂后FEV1上升>400 mL或上升>15 %提示哮喘并存，是ACO的主要诊断标准之一[9]。过敏性鼻炎和胃食管反流病作为哮喘发生率最高的并发症，也可帮助鉴别诊断[2,10]。

3 ACO 与骨质疏松

骨质疏松是ACO重要的合并症之一，老年人常共病存在，目前全球COPD合并骨质疏松平均患病率约为38 %[11]。在一项纳入约29 000名大于50岁女性的大样本前瞻性队列研究中，COPD与骨小梁评分下降有明确相关[12]，提示呼吸系统疾病不仅影响骨密度，同时也与骨强度改变有关。下面将从以下几个方面阐述ACO合并骨质疏松的主要机制。

3.1 钙、维生素D缺乏

ACO患者呼吸不畅、营养不良，体力活动和户外日照明显减少，还可能出现抑郁，因此维生素D合成减少，钙吸收能力降低、排出增多。

COPD引起维生素D合成下降，与肺功能下降、机体对糖皮质激素反应能力下降、炎症水平升高有关[20]。维生素D的缺乏对哮喘患者也有影响，在一项针对哮喘儿童的研究中[13]，维生素D3的缺乏可致哮喘病情加重、IgE升高。维生素D下降使患者甲状旁腺素升高，血钙、尿钙增加，且严重程度与COPD分期有关[14]。维生素D还可促进护骨素的表达，当维生素D减少时，机体对骨密度的保护作用下降，加速钙流失[15]。

3.2 糖皮质激素

嗜酸性粒细胞升高的COPD患者急性加重风险升高[16]，对于这种COPD类型和ACO，COPD指南和ACOS指南均推荐长效β2受体激动剂(LABA)合用吸入糖皮质激素(ICS)[17]。当嗜酸性粒细胞超过白细胞总数的2 %时，ICS治疗有效率为29 %；小于2 %时有效率仅10 %[18]。口服糖皮质激素(OCS)可明确引起骨质疏松，但对于ICS是否具有同样作用，目前仍不确定。有研究[19]将应用LABA的ACO患者与加用ICS的ACO患者比较，后者治疗有效率、肺功改善程度更优，而不良反应无明显区别。但更多的研究支持ICS与骨质疏松和全身脆性骨折风险升高相关[2,19-21]。

早期应用糖皮质激素就可发现骨密度的快速下降，但停用后可很快回复至基线，体现出快升快降的特点，因此间歇使用糖皮质激素可能是预防OP和脆性骨折的办法。一项针对女性COPD患者的研究发现，口服糖皮质激素大于3个月，每日剂量大于7.5 mg是骨质疏松的危险因素[22]。

除了骨密度，糖皮质激素可能更多影响骨强度从而增加骨折风险。糖皮质激素可增强RANKL通路，抑制成骨细胞分化和破骨细胞凋亡[14]，也可导致局部骨代谢调节受损[16]，降低成骨细胞形成骨基质的能力[2]。因此，ACO即使在骨密度下降相对不明显的情况下也可增加骨折概率，提示在评估呼吸道疾病患者OP、脆性骨折风险时需加以全面考虑。

3.3 肺功能

ACO患者肺功能明显下降，且气流受限可逆性较弱。肺功能和骨密度可以交互影响，互相加重病情发展。对稳定期COPD 患者的研究[23]表明，骨密度值与TNF- α 水平成负相关，且关系显著，通过炎症反应加速骨密度丢失。每处胸椎骨折可使FVC下降9 %，且经皮椎体成形术治疗压缩骨折后，FVC、FEV1、FEV1/FVC均有明显改善[24]。

肺功能从不同程度影响骨密度，中、重度气流阻塞患者骨密度下降及骨质疏松的发生率明显高于非气流阻塞患者[25]。中度到重度肺气肿还增加了骨密度下降增快的可能性[26]。在COPD患者中，肺气肿积分每增加一个单位，患骨质疏松症的风险增加6 %[27]。

3.4 全身炎症免疫反应

骨组织与免疫系统存在解剖学联系，近年来骨免疫学概念的介入为研究骨和免疫系统的相互作用提供了新的指导，其中最关键的就是细胞因子的级联介导作用，主要包括TNF-α、IL-1、IL-6、BMP等，炎症反应可以通过这些因子调节骨基质代谢的平衡，是慢性骨疾病的主要调节机制。

COPD可引发全身性炎症反应，其中TNF-α、IL-1、IL-6可以激活破骨细胞，从而在介导骨质疏松中发挥重要作用[28]。在成骨细胞表面组成性地表达核受体激活因子-κB配体(RANKL)，当其受体[核因子-κB受体激活剂(RANK)]与受体结合时，破骨细胞被活化。此外，成骨细胞和基质细胞可分泌护骨素(OPG)，它可以阻断RANK/RANKL的相互作用，从而起到抑制骨吸收的作用[29]。另一条途径是Wnt/b-catenin信号通路，可激活成骨细胞和骨形成，其功能减弱可能导致骨质疏松[30]。另外，COPD可通过氧化应激反应激活RANKL表达，致成骨细胞死亡、增加破骨细胞活性，促进细胞外基质分解，加速骨量丢失。

3.5 骨转换标志物(BTM)

ACO的症状与BTM在血、尿中的含量有关。ACO可能影响BTM的因素是氧化应激反应和缺氧，导致机体反复出现低氧血症和(或)高碳酸血症，抑制机体内部的成骨细胞分化和矿化，促进RANKL表达。体内活性氧的增加可降解骨基质，使骨吸收标志物增加。一项关于阻塞性呼吸暂停低通气综合征的研究[31]表示，随着氧化应激的加重，骨转换标志物升高，骨密度随之降低。

对于ACO骨代谢是否为高转换型仍存在争议。国外研究中检测COPD患者的骨转换标志物水平，发现明显低于对照组[32]。然而积水潭医院发表的一项研究[33]结果显示，同样的骨转换标志物，COPD组水平均高于对照组。因此由于骨代谢标志物变异性大，影响因素多，因此ACO对骨代谢指标的影响及疗效监测仍需进一步研究。

除严重患者需要使用口服糖皮质激素外，ACO患者常常使用ICS治疗。在目前的研究中，均未发现常规剂量的ICS与骨吸收标志物增加有关[34-35]。虽然高剂量ICS似乎可升高骨吸收标志物水平，但这些剂量下的骨密度和骨折数据并不足以证明有相关性[35]。因此从骨代谢指标来看常规剂量的ICS治疗ACO还是安全的。

4 ACO合并骨质疏松治疗

ACO 合并骨质疏松治疗仍是目前临床治疗的挑战之一，尚无明确的治疗指南，大宗临床报告较少，总体经验不够完整。ACO的首选治疗方法为LABA/ICS，可明显降低嗜酸性粒细胞炎症，改善气道阻塞，虽会加重骨质疏松风险，但总体认为疗效大于风险[36]。负重运动、高冲击性运动是改善骨条件的有效方法，可诱导生长激素的生成，刺激骨形成。但是ACO合并骨质疏松患者因呼吸道症状、肌量减少等原因难以维持活动。对于ACO患者应用高剂量糖皮质激素引起的骨质疏松，单用钙剂与维生素D并不足以预防脆性骨折，需联合其他药物一起使用。

双膦酸盐类是目前治疗骨质疏松一线用药，使破骨细胞募集和活性下降、加速凋亡。但ACO患者中常见的胃食管反流病是口服双膦酸盐的不良反应之一，在使用口服制剂如阿仑膦酸钠时需要特别注意。唑来膦酸以静脉注射的方式给药，可避免胃肠道反应，使骨转换显著降低超过12个月[37]，但对发热等其他不良反应必须加以重视[38]。目前新型药物中，诺舒单抗是皮下注射给药的方式，抑制RANKL通路，减少骨破坏[39]，可明显改善全身骨密度和骨强度，可预防椎体骨折，但很难降低髋部骨折风险[40]。诺舒单抗可使血清骨吸收标志物持续减少，但由于此药并不被吸收入骨骼，停药后反弹可能性较大[41]，而且因诺舒单抗的免疫抑制作用可能加重炎症反应，使用前需要严格评估，能否用于ACO患者还缺乏相关研究。特立帕肽是唯一被批准的具有合成代谢特性的骨质疏松症药物[42]。特立帕肽和双膦酸盐序贯应用可明显增高骨密度，较单用双膦酸盐更有效。杨顺杰等[43]将进行椎体成形术后的120例患者随机分为4组，分别给予钙尔奇、特立帕肽、唑来膦酸、特立帕肽联合唑来膦酸治疗，发现特立帕肽联合唑来膦酸组视觉模拟疼痛评分(VAS)下降及骨密度改善最明显。但就目前而言，临床报告不多，如何在治疗ACO 同时预防、控制及治疗骨质疏松，选择更适用的治疗方法，还需要更多、样本量更大、多中心临床长期观察。

5 总结

ACO是近期越来越受到关注的疾病，常合并骨质疏松，好发于老年人，给老年人的健康及生活质量带来很大危害。ACO 合并骨质疏松机制尚未完全明确，一般认为，肺功能、全身炎症反应、钙和维生素D缺乏、应用糖皮质激素等均可通过各种机制改变骨重建过程，加速骨吸收，降低骨密度及骨强度，增加骨质疏松和脆性骨折风险。ACO 合并骨质疏松治疗仍是目前临床治疗的挑战之一，尚无明确的治疗指南，临床报告较少，总体经验不够完整。如何在治疗ACO 同时预防、控制及治疗骨质疏松，选择更适用的治疗方法，还需要更多、样本量更大、多中心临床长期观察。