心房颤动抗凝药物的研究进展

王海宇，任文俊，钟明华，李洪荣

(昆明理工大学附属医院/云南省第一人民医院，云南 昆明 650032)

0 引言

心房颤动(Atrial fibrillation,AF)属于室上性心律失常，在临床上较为常见，主要是指心脏电活动出现异常，进而导致心房运动的正常节律丧失，从而造成心房射血不足甚至出现血栓形成，其患病率在2%-4%之间[1]。全球房颤患者高达3350万[2]，随着年龄的增加，其患病率逐渐上升[3]，因此房颤的治疗成为一个巨大的挑战。房颤可导致多种并发症，其中如脑卒中、肺栓塞以及其他体循环栓塞等并发症的发生可直接危及生命，有极高的致残率和致死率[4]，所以抗凝治疗是房颤治疗的重要手段。华法林是一种维生素K拮抗剂(Vitamin K antagonist,VKA)，是用来预防血栓栓塞的重要传统抗凝药物。虽然已显示VKA可以将中风风险减少多达60%，但其在使用时受到较多并且较为严苛的限制，如狭窄的治疗指数、多种食品和药物的相互作用以及频繁调整剂量的要求等[5]，导致患者出现较低的依从性以及中风预防的总体不足[6]，使得不良预后以及出血事件的发生越来越多。而相关研究提示新型抗凝药物对房颤患者发生缺血性脑卒中及外周动脉栓塞的发生率与华法林相比没有明显差异，并且新型抗凝药物在房颤患者的应用中，发生出血事件以及不良事件的概率均低于使用华法林治疗的患者。在治疗72h后，使用新型抗凝药物的患者血小板、血小板分布宽度、凝血酶原时间及D-二聚体水平均优于使用华法林治疗的患者[7]。因此，以达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班为代表的新型抗凝口服药物的诞生成为了不可阻挡的趋势。本文就通过对达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班为代表的新型抗凝药物以及华法林、低分子肝素各自特点及运用进行综述。

1 传统抗凝药物

1.1 华法林

华法林(Warfarin)是一种VKA，是房颤患者临床常用的抗凝药，在机体内，维生素K的吸收被抑制后，其由环氧化物向氢醌型转变的代谢过程被阻断，导致在肝脏中无法合成和分泌Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子，通过此机制来达到抑制血液凝固的作用，进而预防心房内血栓形成[8]。

在临床研究中发现，华法林存在较大局限性，治疗窗较窄，易受食物、药物、疾病等影响，相关研究表明多种药物都会与华法林产生相互作用，如抑制或诱导华法林代谢的药物，与华法林竞争结合血浆蛋白的药物、抑制血小板聚集的药物等，因此在用药期间维生素K的摄入量应保持恒定[9]。对其疗效最有影响的就是其需要严格反复的国际标准化凝血指标(International Normalized Ratio,INR)监控，成人的达标值为2.0-3.0，高龄人群的达标值为1.6-2.5[10]。目前我国抗凝患者仍存在达标率低、规范性差的特点，仅约30%接受抗凝的患者INR达标[11]，使得患者预后较差和不良事件的发生率升高。最初认为发生出血事件是因为INR升高，但是目前有相关研究表明，INR指标控制在正常范围内的患者依然发生了出血事件[12]，发生率约15.7%，这侧面反映了华法林的抗凝程度并不能全面预防出血事件的发生，出血的原因仍需要继续研究[13]。

1.2 低分子肝素

低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)属于肝素的一种，但是又与肝素有所区别，表现在两个方面，一个是药效学的不同，一个是药动力学特性的不同。低分子肝素是一类分子量较低的肝素，由普通肝素解聚制备而成。肝素被广泛用来预防以及治疗静脉血栓，通过抑制凝血酶和凝血活性因子Xa(FXa)发挥抗凝作用[14]，为临床抗凝做出了较大的贡献，但是出血、血小板减少症、过敏等一些不良反应也伴随而来。肝素发挥抗凝的双重途径很有特点，其同时都需要肝素的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，其结合后的产物与凝血酶和FXa的结合作用加强，从而发挥双重抗凝，也因此容易导致出血的情况。但是在直接抑制凝血酶的过程中，需要肝素与AT-Ⅲ结合后的产物与凝血酶结合，同时，肝素本身也需要与凝血酶结合，这就需要有足够的分子量和长度，至少18个单位的单糖、5000D的分子量[15]；而抑制FXa无需肝素与之结合，无最低分子量和长度要求。对于LMWH而言，具有较低的分子量是它的特点，无法与凝血酶结合，因此在抗凝途径中缺乏直接抑制凝血酶这一途径，仅通过增强抑制FXa来实现抗凝，所以出血事件的发生率远低于肝素。

相关研究显示LMWH还具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、负作用少、无需实验室监测等优点[14]，因此在临床上具有较大的意义。相关研究表明，在恶性肿瘤合并房颤患者的抗凝治疗中，由于其肿瘤的转移和全身内环境的改变，INR已经发生改变，不能用指南标准来衡量，因此VKA不适合作为该类患者的抗凝治疗。对于NOACs来说，其治疗窗宽，理论上对于肿瘤患者是一种选择，但由于肿瘤合并房颤患者在NOACs的运用上缺乏临床实验证据[16]，因此对于肿瘤合并房颤的患者，NOACs的运用还需要进一步研究。目前相关指南将低分子肝素作为妊娠期间的推荐药物，其相对分子质量的特点已经被证实不会通过胎盘，可以保障胎儿的安全[17]。并且，有研究通过实验得出在妊娠期间使用LMWH不增加皮肤不良事件、中枢神经系统、全身不良反应发生率[18]，但是使用LMWH是否会增加产后出血发生率以及血液系统不良事件发生率目前研究还没有充分的证据证明，还需要进一步研究。

2 新型抗凝药物

2.1 达比加群酯

达比加群酯(Dabigatran Ester)进入人体后通过肝脏的转化，转变为更高活性的达比加群，它在血液中快速与游离型凝血因子Ⅱa和结合型凝血因子Ⅱa等凝血因子结合，从而使得凝血因子数量减少，通过抑制凝血途径是达比加群酯预防血栓的主要方式，然而达比加群酯也可抑制血小板的聚集来达到预防血栓的形成，其机理为在血小板聚集的过程中阻止纤维蛋白的介导，纤维蛋白是纤维蛋白原裂解后的产物，达比加群酯正是可以在纤维蛋白原的裂解过程中发挥阻断作用从而达到预防血栓，发挥良好抗凝效果。

根据2019年美国房颤管理指南[19]、2020年欧洲心脏病学会指南[20]及2021年欧洲心律协会指南[21]，华法林和NOACs均可用于非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗（Ⅰ类推荐），首选NOACs。现研究表明达比加群酯在众多方面可有效弥补华法林、阿司匹林的部分缺陷，如效果优、可预测、稳定性高等优点，同时，几乎不受药物－食物间的相互作用，以及稳定的药物代谢动力学(Pharmacokinetics, PK)和药物效应动力(Pharmacodynamic, PD)学特点，使得患者在用药期间无需反复进行INR值检测，临床应用价值较高[22]。目前，达比加群酯已替代传统的抗凝药被广泛应用于心房颤动患者的治疗中，张之栩等[23]在研究中选取200例心房颤动患者进行华法林和达比加群酯的对比治疗，得出达比加群酯治疗心房颤动患者的有效性与安全性均较优。一研究以华法林、达比加群酯作为非瓣膜性患者的抗凝治疗，在后期统计中发现一组以达比加群酯组治疗的患者TT、APTT、PT、INR指标和华法林治疗患者比较，其结果均优于华法林，差异有统计学意义(P＜0.05)。可能意示着达比加群酯的抗凝效果优于华法林；另一组统计发现达比加群酯治疗的患者不良反应的总发生率为45.00%，如皮疹、眩晕、消化不良、恶心呕吐等，而以华法林治疗的患者不良反应的总发生率为65.00%，其结果差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明达比加群酯对于华法林而言，可能具有较为安全的性能[24]。但是需要注意的一点，RE-ALIGN研究提示达比加群酯对于心脏机械瓣膜置换术后患者，发生栓塞及出血事件的概率均高于华法林[25]，因此对于机械瓣膜置换的患者术后的抗凝仍是华法林[26]。NOACs大多经肝、肾代谢，因此具有一定肝毒性和肾毒性，易导致药物的蓄积，因此对于肝肾功能不全患者来说需要减少用量并监测凝血功能和肝肾功能，最重要的是，对于用药过量导致出血后的处理较困难，目前仅有达比加群酯有特异性逆转剂且价格昂贵，而其他NOACs尚无特效拮抗剂[27]。

2.2 利伐沙班

利伐沙班(RivaroⅩaban)作为新型抗凝药之一，已经大范围运用于心房颤动患者的抗凝治疗，并获得了不错的效果。作为直接凝血酶抑制剂，其作用机制有两种，一种是在机体内与Ⅹa凝血因子的活性中心结合，进而使Ⅹa凝血因子的合成和分泌被抑制，实现抗凝；另一种机制为介导内源、外源双重途径，将X凝血因子转化为Ⅹa凝血因子，从而进一步加强抗凝作用[28]。利伐沙班直接可以与凝血因子Ⅹa的活性位点结合而不需要辅助因子,起效较快，并且其具有肝肾双通道排泄、多次用药后无积累以及其年龄、性别和体重几乎不影响其药物代谢动力学(PK)和药物效应动力学(PD)的特点，在治疗心房颤动患者的过程中具有重要作用，可达到较好的预防血栓效果[29]。

相关研究提示房颤患者中，利伐沙班合并卒中/系统性血栓栓塞(TE)的年平均发生率为2.57%/年，而华法林合并卒中/TE的年发生率为2.86%/年[30]，相关研究显示利伐沙班和达比加群显示出相对容易预测的PK和PD特征。但是，PK中，存在几种主要的，临床上显著的变化，例如，与达比加群酯相比，经利伐沙班治疗的患者的肾脏消除率（约36%）显著减少[31]，而达比加群主要通过肾脏消除(超过80%)[32]，因此，在中度肾功能异常(CrCL 30-50mL/min)的患者中降低达比加群酯的剂量。非瓣膜性房颤患者口服直接FⅩa抑制剂利伐沙班起效快，具有良好的PK、PD特性，且药物与药物的相互作用较少。研究提示利伐沙班可能也在许多治疗适应证中提供益处，与需要皮下使用的LMWH和磺达肝癸钠相比，它的给药方式相对容易，与需要定期进行INR监测的华法林相比，其具有可预测的药理学性质，为固定剂量方案的给药奠定了基础，而无需考虑体重、年龄和性别而调整剂量，从而降低了对凝血定期监测的要求，使其成为抗凝治疗的便捷选择，大大增加了患者依从性。

一临床试验对215名使用了利伐沙班、华法林和LMWH治疗的急性肺栓塞(APE)患者做了研究，5例患者在住院期间死亡，总死亡率为2.3%。其中2例患者入院时诊断为急性高危PE，3例患者为中度PE，该组治疗包括4名使用依诺肝素和1名使用未分级肝素(Unfractionatedheparin,UFH)的患者，由此可以考虑利伐沙班是否比低分子肝素具有更好的安全性。同时，与使用VKA治疗后出院的患者相比，使用利伐沙班治疗出院的患者住院的时间明显缩短(6[2-22]vs. 8[2-17]天，P=0.0005)，并且在简化肺栓塞严重指数(Simplified Pulmonary Embolism Severity Indexs, SPESI)为0的APE患者使用利伐沙班治疗的住院时间明显短于使用VKA治疗的SPESI为0的患者(5[2-11]对6[2-12]天，P=0.002)。因此利伐沙班是APE患者一种有用的治疗选择，并且与标准疗法相比，利伐沙班的使用与住院时间的显著缩短有关[33]。

2.3 阿哌沙班

阿哌沙班(Apixaban)是一种具有强效、可逆性、直接、高选择性特点的Ⅹa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ，虽然和利伐沙班一样，两者都是Ⅹa因子抑制剂，但它们的药代动力学/药效学特征和给药方案存在差异，利伐沙班每天一次，阿哌沙班每天两次，然而给药方案并不影响其抗凝效果以及出血风险。

相关研究表明，阿哌沙班与华法林相比，阿哌沙班常规剂量运用在减少各种栓塞事件的发生更为有效，但卒中风险无显著差异[34]。阿哌沙班在减少血栓栓塞事件和中风方面与达比加群和利伐沙班一样有效，但与华法林、达比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班的大出血风险显著降低，同样，阿哌沙班的颅内出血风险显著低于华法林和利伐沙班。与所有口服抗凝药相比，阿哌沙班的胃肠道出血风险更低。大多数研究表明，与利伐沙班相比，阿哌沙班在非瓣膜性房颤患者中表现出较高的有效性和较低的大出血事件风险[35]。并有相关研究显示，相对于华法林来说，阿哌沙班不像达比加群、利伐沙班大幅度增加终末期肾病及透析患者出血风险及致死风险[36]，并且阿哌沙班的血药浓度可以得到保证且发挥作用，使其在房颤的应用人群更广。

调查研究约20%的缺血性中风患者表现出自发性动脉再通，这归因于内源性纤维蛋白的溶解，这与改善功能预后密切相关。在研究后发现阿哌沙班可增强内源性纤维蛋白溶解，在那些纤维蛋白溶解预处理受损的患者中发挥最大作用[37]。与服用华法林或阿司匹林的患者相比，接受阿哌沙班治疗的患者的纤维蛋白溶解状况更佳。与华法林相比，阿哌沙班是否可以使纤溶不良的NVAF患者进一步降低血栓形成风险，还需要进一步研究[37]。一研究旨在比较接受高剂量利伐沙班和阿哌沙班治疗患者的治疗效果，发现与阿哌沙班相比，接受大剂量利伐沙班使用者更年轻，平均年龄为 73.2 岁，相关并发症较少，CHA2DS2-VASc 评分较低。结果显示大剂量利伐沙班与较高的卒中/SE/死亡风险(HR 1.21，95% CI 1.04-1.40)和较差的复合有效性(HR 1.21：1.05-1.40)相关； 在治疗暴露下，这些值分别为 HR (1.66: 1.21-2.29) 和 HR (1.58:1.19-2.10)，而且，与阿哌沙班相比，利伐沙班的安全性较差，由此可得出利伐沙班和阿哌沙班相比具有更好的有效性和安全性[38]。

3 小结

综上所述，以达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等为代表的NOACs的优势渐渐显露出来，不仅在疗效、并发症、不良事件发生率上优于传统药物，其所表现出的PK、PD稳定性、可预测用药以及其无需定期检测的便捷用药体验更是使得新型抗凝药物更加具有吸引力，并且现在越来越多研究表明在合并一些疾病的情况下新型抗凝药物的综合评价都表现出较大的优势，但是现在对其研究还不如传统抗凝药物一样透彻，新型抗凝药物是否能较长时间持续的发挥作用以及是否会对其所合并的疾病造成进一步严重进展，甚至是否能在所有非瓣膜性心房颤动患者中发挥作用还不是很清楚，但相信随着研究的不断深入，更加安全、有效、方便的新型抗凝药物会给心房颤动患者乃至所有具有血栓风险的患者带来福音。