卵巢大细胞神经内分泌癌诊治进展*

张 威，刘丽雅，韩丽萍，常淑珍

(郑州大学第一附属医院妇科，郑州 450052)

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，目前关于卵巢癌的研究主要集中在上皮性卵巢癌，而其他少见类型包括恶性生殖细胞肿瘤、性索-间质肿瘤、癌肉瘤、鳞癌、小细胞癌、类癌等，由于罕见性，临床上难以做到规范治疗[1]。原发性卵巢大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，在卵巢恶性肿瘤中所占比例不到1%～2%，预后极差[2]。卵巢LCNEC多发生于中老年女性，常与其它组织亚型混合在一起[3]，临床上易导致误诊，而其准确诊断对于治疗和预后具有重要意义。本文对卵巢LCNEC的组织发生、临床表现、病理特征、治疗方式及预后进行综述，进一步加强对卵巢LCNEC的认识。

1 组织发生

卵巢LCNEC的组织起源尚不确定，现有研究中存在几种假设：(1)神经内分泌细胞存在于女性生殖道良性、交界性和恶性肿瘤的正常上皮中，这些细胞是卵巢神经内分泌肿瘤的来源。(2)原始的内分泌细胞可分化为内分泌和其他类型的细胞。(3)卵巢神经内分泌肿瘤可能由非神经内分泌细胞发展而来，非神经内分泌细胞激活促进神经内分泌分化的基因[4-5]。有文献报道，卵巢LCNEC发生与畸胎瘤也有关[6]，但缺乏更多的数据来证实这种假设。

2 临床特点

卵巢LCNEC的发病年龄较广泛(18～80岁)，中老年女性多见，诊断时多为晚期[7]。临床表现与卵巢癌的其他组织亚型相似，缺乏特异性，可表现为腹痛、腹胀、盆腔包块、阴道出血等[8]。部分卵巢LCNEC患者可因肿瘤较大，伴有尿频、尿急及排便困难等压迫症状。尚未有文献报道LCNEC患者合并副癌综合征表现。

3 诊断

卵巢LCNEC在临床表现、肿瘤标志物及影像学方面缺乏特异性，组织病理检查是诊断卵巢LCNEC主要方式[9]。大体观：肿瘤无偏侧性，通常较大，直径中位数14cm，切面灰白色或灰黄色，可伴有出血、坏死或囊性变。单纯的卵巢LCNEC少见，文献报道多混合卵巢上皮肿瘤，如黏液性肿瘤、子宫内膜样腺癌、成熟囊性畸胎瘤、浆液性癌等，神经内分泌癌成分的比例从10%～90%不等[7,10]。镜下观：可见肿瘤细胞较大，呈片状、巢状或小梁状排列，癌巢周围可有凝固性坏死，肿瘤间质较少，伴有坏死。肿瘤细胞在癌巢周围呈栅栏状排列，常呈玫瑰花环状。肿瘤细胞核大，圆形或卵圆形，有时核仁突出，染色质颗粒状或粗糙，胞浆丰富，核分裂活跃[5,9,11]。免疫组化：肿瘤组织通常至少表达一种神经内分泌标志物来显示其神经内分泌性质，如CD56、Syn、CgA或NSE[10]。但CD56缺乏特异性，其在卵巢性索-间质肿瘤中也呈阳性[12]。Vora等[13]认为，CD56阳性时，需另一种神经内分泌标志物来证实其神经内分泌特性。

4 鉴别诊断

卵巢LCNEC主要与原发性或继发性卵巢神经内分泌肿瘤相鉴别。(1)原发性卵巢类癌：肿瘤细胞有丝分裂活性低、细胞学均匀性、器官样结构和无坏死。(2)卵巢肺型小细胞癌：细胞体积较小，坏死明显，细胞角蛋白和嗜铬粒蛋白的免疫组化反应较弱[8]。(3)卵巢高钙血症型小细胞癌：肿瘤细胞较小，滤泡样间隙，可能有大量的大肿瘤细胞，大的肿瘤细胞通常表现为苍白色的胞浆内透明球状物，高钙血症，SMARCA4及SMARCA2蛋白的双重缺失是该肿瘤特异性诊断指标[14]。(4)转移性神经内分泌癌：有原发病灶，诊断卵巢LCNEC前需完善影像学检查排除肺部或消化道的卵巢转移[15]。

5 治疗

卵巢LCNEC发病率低，相关研究较少，现有治疗方案以个案报道、小样本临床观察为主，尚未形成统一的治疗方案。以手术为基础，辅助化疗是目前应用最多的治疗方式[16]。

5.1 手术 文献报道的手术方式多参照卵巢上皮性恶性肿瘤，早期患者手术方式多为全面分期手术，晚期患者行卵巢癌肿瘤细胞减灭术。部分卵巢LCNEC患者发病较年轻，可否行保留生育手术尚无定论。根据2021年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)卵巢癌指南，对于希望保留生育功能的年轻患者，Ia期或Ib期上皮性卵巢癌可行单侧或双侧附件切除并进行全面分期[17]。一项荟萃分析显示,7例年龄小于40岁的Ⅰ期卵巢LCNEC患者中，5例行保留生育手术，但4例患者分别在确诊3、3、5、6个月后死于该疾病，均未成功妊娠[7]。此外，卵巢癌术后常进行辅助化疗，而化疗是卵巢功能不可逆损伤的最重要因素之一[18]。虽然临床上有一些卵巢功能保护措施，如应用GnRH-a、卵巢组织冷冻与移植、胚胎冷冻等，但其在临床应用中仍面临诸多问题[19]。对于有强烈生育需求的卵巢LCNEC患者，能否行保留生育手术需进一步研究。

5.2 化疗 文献报道的化疗方案较多，其中以紫杉醇/铂类及依托泊苷/铂类方案为主，但治疗效果不容乐观。Veras等[10]报道了11例卵巢LCNEC患者，其中5例患者在含铂化疗结束2、3、9、20和36个月后分别死于该疾病。Yang等[7]分析了国内外58例卵巢LCNEC患者，研究结果示术后化疗和术后无化疗患者的平均生存时间分别为9.778个月和48.082个月(P=0.176)。但这些小样本的研究并不能证实化疗与预后的确切关系。由于卵巢LCNEC通常合并卵巢上皮性肿瘤，有学者建议对于单纯的卵巢LCNEC患者，可参考肺小细胞癌，接受依托泊苷/顺铂方案化疗，混合型卵巢LCNEC患者因含上皮性卵巢癌成分较多，可接受紫杉醇/卡铂方案化疗[20]。但这两种化疗方案的优越性仍需进一步验证。

5.3 放疗 卵巢癌对放疗反应较差，但放疗可能是治疗卵巢LCNEC患者的一种方式。Oshita等[21]报道了1例治疗后发生脑转移的卵巢LCNEC患者，在接受全脑放疗后的64个月里，肿瘤没有复发，这增加了在局部转移情况下应用放疗来治疗卵巢LCNEC的可能性。但是尚无文献报道放疗在卵巢LCNEC初始治疗中的价值。

5.4 靶向治疗 近年来PARP抑制剂是卵巢癌靶向治疗的研究热点，关于卵巢LCNEC靶向治疗的报道较少。Herold等[22]报道了首例BRCA2胚系突变的晚期卵巢LCNEC患者，这类患者可能会从PARP抑制剂中获益。

6 预后

卵巢LCNEC患者的中位生存期为10个月，Ⅰ期患者的5年生存率仅为35.3%，即使是早期患者预后也很差[21]。肿瘤分期可能是患者重要的预后因素[10]，单纯的LCNEC患者的生存期比混合型卵巢LCNEC长，术后辅助化疗比无化疗患者的生存期长[7]，但这需更多的数据来确定化疗和预后之间的相关性。

7 小结

卵巢LCNEC的发病率低，组织来源不清，恶性程度高，预后差，诊断主要依靠组织病理检查。以手术为基础的多模式治疗可能使患者获益，需要报道更多的病例，进行多中心的临床研究，探讨其最佳的治疗方式，以改善患者预后。