右美托咪定通过调节自噬对器官保护的研究进展

吴蓓 李跃兵 王维娜

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第二医院麻醉科，浙江杭州 310005

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一种高选择性的α2 肾上腺素能受体（α2AR）激动剂，其与肾上腺素能受体—α2∶α1 的结合比例接近1620∶1[1]。DEX通过激活蓝斑中央突触前和突触后a2 受体发挥其催眠作用，从而诱导产生一种类似于自然睡眠的镇静状态。其独特之处在于患者易于苏醒和合作，还具有镇痛、抗焦虑、交感神经阻滞等作用，且不会出现呼吸抑制[1]。研究证实，DEX 对脑、心脏、肺脏、肾脏等多种器官具有保护作用[2]，其作用机制可能与调节自噬的活性有关。自噬是在各种细胞应激条件下诱导的一种高度保守的分解代谢过程，对于维持各器官的细胞稳态和功能至关重要，有研究显示，自噬活性的调节与许多疾病的病理过程相关[3]。本文就DEX 对器官自噬的调节作用进行综述。

1 DEX 与神经系统自噬

1.1 神经系统疾病与自噬

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）和缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是临床常见神经外科急症。TBI 是由直接的机械损伤导致大脑中枢神经系统变性和神经元细胞坏死的疾病[4]；而CIS 则是一种由于脑动脉狭窄或者闭塞，使脑组织血流减少，从而引起脑区缺血缺氧，进而导致神经元损伤及神经系统功能失调的一类疾病，其主要病理生理机制是脑缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）损伤[5]。自噬在TBI 和CIS 中的作用还存在争议，一些研究认为自噬的激活可以减少细胞死亡和脑损伤，起到神经保护作用[6-7]；另一些研究则认为，自噬具有神经毒性，可导致TBI 和CIS 后细胞死亡[8-9]。因此，关于自噬在TBI 和CIS 中的作用还并不明确。

1.2 DEX 调节神经系统自噬

TBI 可引起强烈的炎症反应，并导致神经功能障碍。有研究结合DEX 来探究其对TBI 的保护作用及可能机制，发现DEX 可以减轻大鼠TBI 后学习及记忆功能障碍，减轻脑水肿，其保护机制可能与减少神经细胞过度自噬有关。同时，研究人员还对比了低剂量DEX 和高剂量DEX 对TBI 的保护作用，发现增高DEX 剂量并不能增强其脑保护作用[10]。可以认为，过度的自噬对TBI 是有害的，DEX 可以通过抑制过度自噬发挥脑保护作用，且该保护作用并不与用药剂量呈正相关。Shen等[11]为进一步探究DEX 在TBI 中抑制过度自噬发挥脑保护作用的主要机制，引入LY294002（PI3K 抑制剂），发现DEX 对TBI 大鼠神经系统的保护作用可以完全被LY294002 所逆转，由此认为DEX调节自噬的机制可能与激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路有关。在另一项类似的动物模型研究中，研究人员认为DEX 抑制自噬可能主要与失活circLrp1b/miR-27a3p/Dram2 信号通路相关[12]。这些发现为DEX 调节自噬介导TBI 神经保护作用的分子机制提供了参考，为TBI 的药物治疗提供了新的思路。

脑I/R 损伤是脑组织缺血后，经溶栓等治疗再灌注恢复血供，机体损伤症状未得到改善反而加重的现象，在临床上非常常见，严重影响神经功能的恢复[5]。有研究显示，DEX 后处理可以减轻炎症反应和自噬效应，从而改善大鼠局灶性脑I/R 损伤所致的学习记忆功能障碍[13]。另有研究证实，在再灌注开始时给予DEX，可以通过上调HIF-1α 来抑制神经元自噬发挥保护作用[14]。而在胡朝勇等[15]研究中认为，DEX 预处理可以减轻大鼠脑I/R 损伤，其可能是通过激活AMPK通路促进自噬实现的。因此，DEX 可以通过调节脑I/R时的神经元自噬，发挥脑保护作用，然而其对自噬的调节作用可能与具体的给药时机相关。

2 DEX 与心肌细胞自噬

2.1 心脏疾病与自噬

心肌I/R 损伤是指缺血的心肌在短时间内恢复血流反而使缺血心肌的损伤加重的病理现象。心肌缺血时自噬的激活是一种保护机制。缺血时通过激活AMPK 通路和抑制Rheb/mTORC1 通路来诱导自噬，这些机制的破坏会损害自噬的激活并加重心肌损伤。然而，在再灌注过程中，由于自噬相关蛋白Beclin1 在心脏中以活性氧依赖的方式大量积累，自噬被过度激活，导致心肌损伤[16]。

糖尿病心肌病是糖尿病特异性心脏并发症，可导致糖尿病患者出现恶性心律失常、心力衰竭，甚至猝死。研究显示，不同类型的糖尿病对心肌细胞的自噬反应不一致，自噬的增强是维持1型糖尿病心脏功能的适应性反应，但是过度的自噬会导致心脏舒张功能障碍；2型糖尿病可能由于AMPK 活性下降导致心脏自噬活性受到抑制，从而引发糖尿病心肌病[17]。

脓毒症心肌病是脓毒症的严重并发症，主要表现为可逆性的心室扩大、射血分数降低，与脓毒症的不良结局和高死亡率直接相关。研究发现，自噬起始因子Beclin1 的特异性激活具有保护心肌线粒体、减轻炎症和改善脓毒症心肌功能的潜力[18]。

2.2 DEX 调节心肌细胞自噬

心肌I/R 损伤常见于心肌梗死的再灌注治疗和体外循环手术，大大降低了心血管疾病的预后，新兴研究将自噬作为治疗靶点。Zhang等[19]发现DEX 通过上调SIRT1/mTOR 轴减少大鼠心肌细胞的过度自噬，从而减轻心肌I/R 损伤。在另一项研究中，研究人员发现DEX 可能通过激活PI3K/Akt 通路上调Beclin1磷酸化水平，进而减少Atg14L-Beclin1-Vps34 复合物的相互作用，从而减轻心肌过度自噬和心肌损伤[20]。基于动物模型中DEX 保护心肌免受I/R 损伤的理论基础，Xiao等[21]收集来自法洛四联症患者的心室组织和来源于人诱导多能干细胞的心肌细胞来评估DEX对人心肌I/R 损伤的保护作用及可能机制，结果显示DEX 预处理可以减轻人心肌I/R 损伤，其保护机制可能与α2AR/AMPK 依赖性自噬有关。在该项研究中，研究人员发现DEX 可以通过增加心肌细胞自噬减轻心肌I/R 损伤，然而过度的自噬对心肌细胞是有害的。因此，可以认为DEX 可以减轻心肌I/R 损伤，而其对自噬水平的调控作用与其具体的给药时机及研究环境有关。

DEX 还可以通过调节自噬对其他心肌疾病发挥保护作用。有研究发现DEX 可以提高糖尿病大鼠的左室收缩力、增加心排血量，且降低糖尿病大鼠心肌自噬相关蛋白的表达，认为DEX 可能通过降低自噬水平减轻糖尿病大鼠的心肌功能障碍[22]。该研究为DEX 对糖尿病心肌病的保护机制提供了新的认识，对治疗糖尿病心肌病具有指导意义。Yu等[23]研究DEX 在脓毒症中对心肌的保护作用及其可能的体内外机制，发现DEX 通过诱导心肌细胞自噬发挥心肌保护作用，且改善脂多糖对大鼠H9C2 心肌细胞自噬通量的阻断作用，其机制可能是通过激活α7 烟碱乙酰胆碱受体和PI3K/Akt 通路实现的。这些发现为脓毒症心肌功能障碍的治疗策略提供了新的见解。

然而，由于DEX 可以引起血流动力学的改变，如高血压、心动过缓，以及由于突触前和突触后a2 受体激活引起的低血压等，故用于心功能不全或低血容量患者及大剂量使用时还需谨慎。

3 DEX 与肺自噬

3.1 肺部疾病与自噬

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是由各种肺内外非心源性致病因素导致的进行性呼吸困难和难治性低氧血症，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征。自噬对ALI 的作用目前还并不明确，有研究认为自噬在ALI 中起保护作用[24]；还有研究认为抑制肺泡Ⅱ型细胞的过度自噬可以减轻ALI[25]。然而，在另一项研究中发现ALI 在不同阶段，自噬的水平并不相同[26]。因此，自噬在ALI 中的作用可能与ALI 的病理生理过程及自噬是否过度激活有关。

3.2 DEX 调节肺自噬

ALI 是临床上致死率极高的难治性危急重症，目前主要有效的治疗手段是保护性机械通气，尚无很好的药物可供选择，因此研发安全有效的治疗药物具有重要意义。

中毒性休克是ALI 的危险因素。在一项DEX 对中毒性休克大鼠肺脏的保护机制的研究中发现，DEX通过抑制炎症和自噬减轻中毒性休克大鼠的肺损伤[27]。Ding等[28]也验证了这一结论，并认为该保护作用可能与抑制TLR4-NF-κB 信号通路有关。因此，DEX 可以通过抑制自噬减轻中毒性休克所致的ALI，这为ALI的药物治疗提供了新的可能。

肺I/R 损伤是一种急性无菌性肺损伤，研究显示DEX 可以通过抑制自噬减轻肺I/R 损伤[29]；同样的，在另一项类似的研究中，研究人员发现DEX 可能通过激活PI3K/Akt/HIF-1α 信号通路抑制自噬来减轻肺I/R 损伤，且这种保护作用呈剂量依赖性，高剂量DEX 预处理相较于DEX 后处理更能有效地减轻肺损伤[30]。因此，DEX 通过抑制自噬减轻肺I/R 损伤的作用不仅与给药剂量相关，还与给药时机相关。

胸科手术中肺组织的切除、术中肺I/R 损伤、机械通气等各种因素都可能导致ALI，在一项临床研究中，研究人员收集行肺癌根治术患者术侧正常肺组织，探究DEX 对患者肺组织的保护作用及其可能机制，发现DEX 可以增强肺癌根治术患者术侧正常肺组织的自噬，减轻全身炎症反应，改善肺功能[31]。由此认为DEX 对胸科手术相关的ALI 也有保护作用，且与自噬调节相关，这为DEX 调节肺组织自噬发挥肺保护作用的临床应用提供了参考。

4 DEX 与其他器官自噬

4.1 其他器官疾病与自噬

自噬在维持其他器官的细胞稳态和功能中也体现着非常重要的作用。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是由各种病因引起的短时间内肾功能迅速降低的临床综合征，是临床常见危急重症。研究显示，自噬激活可以保护近端小管，改善肾功能，在AKI 中发挥肾脏保护作用[32]。因此，靶向调控自噬可能是治疗AKI 的有效方法。

肝脏是机体代谢的主要器官，在毒素、病毒、药物等因素诱导下可引发急性肝损伤（acute hepatic injury，AHI）。研究发现，增强自噬可以阻止AHI 的进展，保护肝功能[33]。

肠I/R 损伤是外科常见疾病之一，多见于肠系膜动脉栓塞、肠梗阻等急腹症及各种原因引起的低灌注状态，其诱导的全身炎症可导致多器官功能障碍综合征。有研究认为，自噬可以通过抑制NLRP3 炎症小体的激活，改善肠道缺血再灌注的炎症反应发挥保护作用[34]。另有研究认为，激活mTOR 信号抑制自噬可减轻I/R 诱导的肠道损伤[35]。目前对以上研究结论出现的差异还没有很好的解释，因此，还需要更多的研究来对该疾病中自噬的作用进行结论性的定义。

4.2 DEX 调节其他器官自噬

AKI 常发生于脓毒症患者，预后较差，目前仍缺乏有效的治疗药物。研究发现，DEX 预处理可以通过增强自噬抑制炎症反应，改善大鼠肾脏结构和功能，减轻脂多糖诱导的AKI，其机制可能与激活a2-AR/AMPK/mTOR 信号通路抑制NLRP3 炎症小体的激活相关[36]。因此，DEX 及其类似物可能成为治疗AKI 的有效药物。

DEX 还可以通过调节自噬水平对AHI、肠I/R 损伤发挥保护作用。在一项DEX 对AHI 保护作用的研究中发现，DEX 可以通过激活AMPK/SIRT1 信号通路增强自噬，改善肝功能，减轻小鼠脓毒症诱发的AHI，这为药物靶向调节自噬治疗AHI 提供了参考[37]。另外，研究证实DEX 可以通过抑制过度自噬减轻大鼠肠I/R 损伤，且该保护作用与DEX 的剂量高低无关[38]。因此，合适剂量的DEX 可能是肠I/R 损伤的有效治疗方法。

DEX 通过对不同器官组织的自噬水平的调控，发挥其器官保护作用。然而，自噬水平的高低受多种因素影响，在疾病的不同发展阶段，自噬的程度也不尽相同。因此，DEX 的有效给药时机、有效剂量及调节自噬的主要机制还需要进一步探索，从而为完善临床治疗方案和围手术期管理奠定基础。