缺血性脑卒中溶栓后出血转化及相关影响因素

吴智宁，周哲屹，徐宏

(广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530200)

0 引言

缺血性脑卒中主要是指血栓使脑动脉闭塞，导致脑动脉变窄，引起脑血流异常，进而导致脑缺血坏死损伤局部神经功能。发病率，残疾率，致死率都很高是缺血性脑卒中的致命点。现代人的生活速度比以前快得多，再结合饮食结构的改变、生活作息不规律加剧我国的缺血性卒中发病率，缺血性脑卒中占我国常见的脑卒中发病人群的69.6%[1]。目前超急性期缺血性脑卒中主要是用溶栓治疗，提高缺血性脑卒中患者预后的最有效举措是尽早在时间窗内进行溶栓治疗。其严重并发症即溶栓后出血，梗死后出血转化(Hemorrhagic Transformation，HT)是指使用药物进行溶栓治疗后，出现溶栓后出血转化。而溶栓后出血并不罕见，发生率为24.4%[2,3]。本文拟对溶栓治疗、溶栓后出血的机制和影响因素及治疗进行综述，以期增加对溶栓后出血的了解，为进一步的临床和实验研究提供基础。

1 溶栓治疗简述

静脉溶栓是急性缺血性脑卒中最重要且有效的治疗手段。静脉溶栓的治疗时间是保证患者得到及时治疗的关键[4]。在尽可能的条件下，为急性缺血性脑卒中患者开通绿色通道，可有效提高急性缺血性脑卒中患者的静脉溶栓率，缩短溶栓前等待时间，减轻神经功能缺损程度，提高溶栓效果，降低复发率及病死率。脑组织一旦缺血大于5分钟，就会出现不可逆的细胞坏死，缺血性脑卒中发病急、病情变化较大且重，以及预后效果不佳等特点，因此对降低患者致死率、致残率及并发症最佳方式就是在有限的时间窗内恢复脑组织的血流供应[5]。治疗急性脑卒中的主要目的是将血栓阻塞的血管或者血管管腔变窄导致的不流通的血流开通，进一步使脑血管血流恢复从而挽救缺血半暗带组织。大部分缺血半暗带存活的时间仅有数小时，对急性缺血性脑卒中使用药物溶栓的时间窗在6小时以内，机械取栓治疗一般小于8小时。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》指出，缺血性卒中患者在发病6小时内接受阿替普酶静脉溶栓，在使用阿替普酶药物进行静脉溶栓治疗后3年内的预后率呈上升趋势[6]。尽早使用药物溶栓治疗能使阻塞的血管的血流恢复，使脑部有充足的血液供应，挽救病人生命。

2 溶栓后出血的机制

梗死后出血转化(Hemorrhagic Transformation，HT)的发生机制主要有以下四种解释，一是闭塞血管再通:血栓栓子将血管堵塞后，其远端血管发生缺血，血栓栓塞移动到远端血管，导致血管通透性增加管内血外渗。二是再灌注损伤，大面积聚集而成的块状效应，以及水肿组织压迫周围血管而形成血液循环障碍，水肿减轻后，小血管被压迫又引起再灌注，已坏死的小血管破裂引起扁状出血。三是侧支循环建立:由于新形成的侧支循环血管壁较为稚嫩，发生血管再通时敏感的血管壁受血液撞击易引起出血。四是使用溶栓药物阿替普酶导致的凝血障碍。本篇主要是从阿替普酶导致的凝血障碍方面来简要阐述溶栓后出血转化机制及涉及影响出血转化的相关危险因素。与非rtPA血栓相比，rt-PA血栓中的红细胞和纤维很少[7]。血液中有2种纤溶酶原激活剂(PA)，一种是血管内皮细胞的组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)，另一种是由肾细胞分泌的单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)。在 PA 的作用下，纤溶酶原(Pg)转变为纤溶酶(Pm),Pm 将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物，从而使血栓溶解[8]。目前溶栓最常用的是阿替普酶。

阿替普酶作为一种重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)，主要由糖蛋白构成，一般是利用其分子结构中的赖氨酸残基去结合血栓中的纤维蛋白，进而激活血栓中的纤维蛋白溶酶原，破坏纤维蛋白，最终可发挥抑制血小板黏附聚集，降低血小板的活性，从而溶解血栓[9]。是目前世界上唯一被批准并推荐用于治疗急性缺血性卒中的一线药物。阿普替酶治疗效果更好，神经功能损伤程度较轻，恢复程度较好，不良反应发生率更低，但在临床实际应用中需要根据病人的实际病理情况进行用药[10]。鲍宇等[11]研究结果显示，阿替普酶在急性进展性脑梗死患者中的24h 内溶栓治疗效果比尿激酶强，但在短期预后上阿替普酶与尿激酶作用无明显差异，阿替普酶在这两个方面都发挥着独特的作用:改善患者的凝血，减少血管内皮细胞的损伤。因此，在综合各方面，在进行静脉溶栓的药物首选阿替普酶。

尿激酶也是用于溶栓的一种药物，从尿液中分离解析出来的一种纤维蛋白原直接活性剂，其作用机制是将纤维蛋白溶酶给激活成纤维蛋白溶酶，从而使动、静脉内形成的血栓进行溶解。另外，使用尿激酶溶栓能将神经组织损伤程度有一定程度的削减，并能促进神经功能恢复。但尿激酶主要由肾脏排泄，在体内的半衰期也很短，在静脉注射中是9.3min，在滴注中是16.1min[5,10]。

如何减少溶栓后出血转化的问题，现有学者从溶栓机制的几个方面去探析，但目前仍存在诸多因素，有待进一步认识。

3 溶栓后出血转化的影响因素

研究表明阿替普酶自身药物、溶栓前NIHSS评分、LDL-C、DD是影响出血后转化的影响因素，其中LDL-C是保护因素，溶栓前NIHSS评分、DD是危险因素[12]。

3.1 阿替普酶自身药物的原因

主要从阿替普酶药物本身分析阿替普酶引起出血原因。

与tPA本身结构是有关系的:结构决定性质，正因为tPA具有酶活性，即将血栓中的纤溶酶原迅速转化为纤溶酶，发挥溶栓功能；溶栓后tPA滞留血脑屏障(BBB)及其多靶点作用，增加溶栓后出血转化风险。

在溶栓用药剂量以及在溶栓时间方面:有学者提出:阿替普酶0.6 mg kg-1，溶栓时间＜30 min 的方案治疗脑卒中的临床疗效显著，不仅不增加出血的风险，而且可以减轻患者的经济负担[13]。另外也有学者提出:在3小时内出现脑梗死接受阿替普酶溶栓的患者比在3-4.5小时内接受阿替普酶溶栓的患者愈后更佳，且出现溶栓后出血转化的风险也相对降低[14]。张生等人通过研究得出，低剂量使用rt-PA静脉溶栓的缺血性脑卒中的患者与使用标准剂量的rt-PA进行静脉溶栓的患者，两组患者在预后良好率、病死率差异性不大，但在出血方面使用低剂量rt-PA进行静脉溶栓的患者发生出血率更低[15]。结合上文所得，低剂量的阿替普酶并且在有效的时间窗内进行静脉溶栓治疗，是对治疗急性脑卒有显著的临床效果且溶栓后出血风险也会相对降低。

3.2 溶栓前NIHSS评分

美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health StrokeScales,NIHSS)是综合性急性脑卒中量表，不仅在缺血性卒中急性期发挥作用，更是在评估病情进展及预后中有着关键作用[16,17]。国立神经疾病与卒中研究院研究显示，在入院时年龄≥75岁的且神经功能缺损严重的患者，在发生缺血性脑梗死时静脉注射阿替普酶治疗后发生颅内出血几率高。Kidwell[18]等研究表明在有效时间窗内，NIHSS≥25分的严重卒中患者是溶栓治疗的相对禁忌证，其可能原因是NIHSS评分高的缺血性卒中患者可恢复的缺血组织较少，常伴有大血管闭塞，更容易出现血管重通不可能、再灌注损伤、有症状性颅内出血等并发症，更容易出现不良预后。

3.3 使用抗血小板聚集药物

血小板活化释放的血栓素A2、凝血酶等会使血小板发生聚集，从而导致血栓形成[19]。有学者通过研究中得出，阿司匹林增加出血的风险是因为其对血小板环氧酶进行不可逆的抑制机制。所以在对脑梗死病人进行阿替普酶溶栓后，用阿司匹林进行后期二级预防用药时也会增加出血转化的风险[20]。

缺血性卒中后开始使用抗血栓药物治疗时，识别即使是无症状的自发性 HT 风险的患者也很重要。由于最初无症状的出血可以通过抗血栓药物(抗血小板或抗凝剂)扩大并导致神经功能下降，因此在影像学上记录 HT 的存在和类型对于何时开始这些二级预防治疗具有重要的临床意义。在脑血管病发生时，首选的检查是头颅CT，大部分脑血管疾病中第一时间选择的辅助检查是头颅CT, CT由于其快速性，可以较快反映出病灶从而诊断早期脑出血。YIJIA G[21]等人发现在溶栓治疗前在头颅CT上早期有缺血变化的患者在溶栓后HT的发生率较高。因此在对于早期在头颅CT上有缺血变化的患者，在溶栓前应综合各方面考虑后再选择溶栓，以减少HT的发生，提高经静脉溶栓后患者的预后率。

rt-PA后出血转化更有可能出现在使用抗血小板药物和在基线计算机断层扫描成像上有异常的年龄较大的人[22]。

3.4 D-D水平

局部血液在心房或心室积聚，形成血栓，凝血因子水平增加，形成富含纤维蛋白的凝块。Kikkert 等[23]研究发现较高的 D-D 水平与心肌梗死患者经冠状动脉介入治疗后的系统性出血有关。较高血清 D-D 水平也可能通过激活炎症引起血肿扩大[24]。

3.5 房颤

由于房颤患者的心房重构增大，心房心室因回血紊乱而血流减慢，形成旋涡，易形成血栓导致患者心房收缩功能异常，影响心室充盈；心血量降低，对于脑灌注有影响的心源性栓子形成时间较长，栓子脱落后脑缺血面积增大，伴随有心房颤动病史的脑梗塞患者溶栓后出血的危险增加。LODDER J等[25]人对脑梗死后15天内死亡的48名患者尸检中发现，有心脏栓塞的是导致溶栓后出血的大概率事件。

3.6 高龄

陈红辉[26]等人通过回顾性研究视年龄为静脉溶栓后出血性转化危险因素，其中老龄(＞74岁)可能是急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化的危险因素。也有学者将患者分成三个年龄段组，年龄越小且不健康的生活方式相对于高龄有健康生活方式的男性患者发生缺血性脑卒中几率高，但是年轻的缺血性脑卒中患者预后较好是因为他们具有完整的血管代偿机制和更明显的神经元可塑性的特点[27,28]。

3.7 激素水平

由于男女差异的激素水平，也会影响脑梗死使用静脉溶栓后出血转化的变化，jiang X[29]等人通过实验研究出雌激素在急性脑梗死后可引起血管扩张、改善血液缺血、抑制炎症等多种保护机制，并且在治疗后经历内皮细胞的低氧和脑再灌注后，雌激素还可提高线粒体效率，减少自由基，增加细胞存活率，还能减少缺血连接蛋白的降解，改善缺血诱导血脑屏障的破坏和水肿的形成。Chen等[30]研究表明，在溶栓后出血转化中，在绝经前的女性，由于雌激素还处于相对较高的水平，因此，女性因闭经后雌激素低下，溶栓后出血转移风险明显增加，且预后一般不如男性。

3.8 其他

与脑白质疏松变性也相关，戴永锋[31]等人指出在急性脑梗死患者合并脑白质疏松在静脉溶栓治疗后脑出血转化和症状性脑出血发生率均高于无脑白质疏松患者，合并脑白质疏松组在短时间内进行随访观察中运动和神经功能恢复较差，且脑卒中复发率高。

4 小结和展望

目前，急性缺血性脑卒中最好的治疗就是在溶栓时间窗中进行溶栓治疗，对于挽救患者生命以及对患者日后的生活质量都有着重要的影响。而如何预防溶栓后出血对于溶栓后治疗尤为重要，了解溶栓后出血的发病机制和影响因素有利于在临床过程中应用溶栓药物的把握，而目前对于溶栓后出血的相关临床和实验研究仍存在限制。未来的研究方向应是以改善出血性转化患者的预后为目标，使用合适的稳态治疗方案，以逆转不同的抗凝剂和溶栓剂。