散发性克雅氏病研究进展

辛浩琳

天津市环湖医院 300350

克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob，CJD)是一种进行性、致命性的神经系统退行性疾病，由错误折叠、可传播的蛋白粒子或称朊蛋白(PrP)引起。人类朊蛋白疾病分为：散发性(sCJD)、遗传性(gCJD)、医源性(iCJD)和新变异型(vCJD)。

sCJD是人类最常见的朊蛋白疾病，约占病例数的85%，10%～15%与朊蛋白基因(PRNP)突变有关。vCJD是新变异型朊蛋白病，与食用受海绵状脑病污染的牛肉产品有关。近些年来，传染性vCJD十分罕见，但随着新冠肺炎的流行，与感染流行有关的公共卫生问题令人关切。因此，人群中散发的sCJD尤需值得关注。

1 流行病学

本病好发于50～70岁人群，20～40岁及老年人(>80岁)的发病率较低[1]。sCJD平均生存期是6个月，实际上，超过90%的病例在症状出现后1年内死亡。流行病学研究不支持sCJD的环境来源。

2 病理学特征

表现为灰质海绵样改变、胶质增生，尤其是肥大性星形细胞增生—神经元稀疏、神经元丢失和PrP沉积[2]。起初，脑萎缩并不明显，但随着病程进展，萎缩进展，病程较长的病例出现严重脑萎缩。

一般来说，大脑皮层是受影响最严重的区域，损伤的严重程度与总病程相关。HE染色观察到最早的病理改变是海绵状变性，其次是胶质增生，随后出现神经纤毛稀少，神经元丢失。

3 分子发病机制

PrP是一种具有感染性的特殊蛋白，在健康人体的神经细胞表面也存在着PrP，称为PrPc。朊蛋白病特征是将天然存在的PrPc转变为异常折叠蛋白(PrPsc)[3]。这种转化可以是自发的，也可由PRNP突变引起。与其他传染性疾病不同，PrPsc通过自动催化PrPc的重构而自我传播。

PRNP定位于20号染色体上，其分子生物学特性主要受PRNP基因第129位密码子多态性的影响，该密码子编码缬氨酸(V)或蛋氨酸(M)，以及2种理化性质不同的PrPsc蛋白。这些变量是sCJD亚型分类的基础，各亚型表现为不同的病理特点，临床表现和影像学特征[4]。

目前，MM1和MV1亚型最为常见，占散发病例的55%～70%。通常表现为sCJD的典型临床表现，包括快速进展性痴呆(RPD)、共济失调和肌阵挛。还表现在脑电图(EEG)上的周期性尖波复合波(PSWC)和脑脊液(CSF)14-3-3蛋白水平升高。以及典型的MR成像特点：皮层和基底神经节受累，丘脑正常。其他亚型通常表现为非典型的临床特征，病程更长，在EEG和CSF分析中很少出现异常[5]。

sCJD的最初症状通常是非特异性的：头痛、易疲劳、注意力降低、头晕以及记忆力的改变。而在病程中期，最典型的sCJD临床综合征包括：RPD(广泛的认知功能障碍：记忆障碍、行为障碍、计算和拼写异常以及吞咽困难)[6]、小脑性共济失调、肌阵挛、锥体束征和锥体外系表现。部分患者可能出现视觉症状且常为首发症状。在疾病晚期，所有患者看起来都非常相似：表现为无动性缄默症。 非典型临床表现会带来诸多辨别困难。包括单纯认知障碍(15%)、共济失调(10%)、视觉表现(5%)、精神症状(5%)。更罕见的包括模仿脑卒中(2%)或皮质基底节综合征(2%)以及丘脑症状(2%)。

4 诊断及鉴别诊断

4.1 sCJD诊断 1998年世卫组织(WHO)诊断标准包括：很可能sCJD、可能sCJD，而脑活检发现海绵状变性和PrPsc者，则为确诊的sCJD。20年来，随着sCJD研究的进展，有必要将新方法补充到上述的诊断标准中去。目前使用NCJDRSU和CDC标准(包括WHO中包含的标准)似乎更为合理[7-8]。上述两项标准参考了以下要素，如：tau蛋白，使用RT-QuIC方法检测PrPsc，以及弥散加权成像(DWI)和FLAIR成像，为sCJD无创诊断提供了更多的方法。

4.2 sCJD鉴别诊断 RPD是sCJD的首个典型症状，需要与其他神经退行性疾病相鉴别，例如：阿尔茨海默氏病(AD)，皮质基底节变性，进行性核上性麻痹，路易体痴呆(DLB)以及血管源性、自身免疫性、肿瘤性，代谢性和感染性疾病所致的认知障碍相鉴别。

5 脑电图

sCJD中典型的EEG表现是PSWC。对sCJD具有90%的特异性，但也会在其他的疾病中出现，例如AD晚期、DLB和代谢性脑病。

6 脑脊液标志物

sCJD病程中会伴有神经元和神经胶质损伤，超过80%的病例CSF中的14-3-3、tau、S100b、ERK1/2、Frx、t-Tf、cAMP、cGMP蛋白会存在异常。然而这并非sCJD的发病机制所特有，在其他诸多神经系统疾病也可以出现。新的CSF检测方法(RT-QuIC、sPMCA)已出现，显示更为特异性。

6.1 14-3-3蛋白 14-3-3蛋白是WHO版诊断标准所推荐的唯一分子标记。然而14-3-3蛋白的诊断能力不断受到质疑，与其他CSF标记物相比，显示出低敏感性和特异性。14-3-3蛋白误诊率也很常见，敏感性61%～96%，特异性67%～93%[9]。需要指出的是：在病程短且PRNP第129位密码子纯合的患者中，14-3-3蛋白的敏感性最高[10]。因此，有必要对其进行进一步研究，以确定其与sCJD相关性。

6.2 Tau蛋白 在sCJD患者的CSF中Tau蛋白升高。CSF总tau(t-tau)蛋白的敏感性和特异性分别为75%～98%、67%～99%[11]。在疾病的早期，tau蛋白阳性率比14-3-3蛋白具有更好的诊断价值；而在sCJD晚期，14-3-3蛋白则具有更多可变性。尽管tau蛋白与AD等其他神经退行性疾病有关，但与AD(75～1 200pg/ml)相比，sCJD(445～41 000pg/ml)tau蛋白水平更高，这可能反映了sCJD比AD会出现更快的神经变性损伤[12]。CSF p-tau蛋白是tau蛋白的磷酸化形式，t-tau/p-tau比值可以用于监测sCJD活动性并预测其死亡率，分别达到79%～86%和84%～99%的敏感性和特异性[13]。

此外，已对多种标记物进行了组合评估，以提高诊断的可靠性。其中最重要的方法是将p-tau/t-tau比值与14-3-3蛋白结合应用，分别达到100%和96%的敏感性和特异性[12]。

6.3 PrPsc由于CSF中的水平较低，因此直接检测CSF中的PrPsc并不容易。实时振动诱导转换分析(RT-QuIC)是一个相对较新的CSF测试。该技术涉及使用重组PrP作为底物，通过添加含有PrPsc的CSF诱导其聚集。然后，硫黄素T与聚集的PrPsc结合，引起硫黄素T光谱的变化，并使反应得以实时监控。显示出极高的灵敏度和特异性(85.7%和100%)[14]。此外，RT-QuIC的一个有前途的应用是在sCJD患者嗅觉上皮的鼻刷中检测PrPsc。与相同患者的CSF PrPsc检测相比，鼻刷PrPsc的敏感性更高[15]。此外，连续蛋白质错误折叠循环扩增(sPMCA)法，可以用于血液、尿液和动物皮肤中的PrPsc，对sCJD 检测的敏感性都很高[16]。这为将PrPsc用作生物标记物诊断提供了新的希望。

7 磁共振成像

表现为额上回和中线附近皮质受累，还包括在岛叶和扣带回(边缘叶)，以及皮质和基底节区的DWI高信号改变。研究表明，在sCJD中并未发现单一的边缘叶病变，前旁扣带回皮质通常是正常的[17]。随着病程的进展，在皮层下灰质区DWI和FLAIR信号强度有所增加，这些信号的改变同病程长短和海绵样变性程度有关。而在疾病后期的DWI图像上，信号强度可减少甚至消失，这归因于神经元的变性死亡，是sCJD晚期MR影像特征。MR波谱显示N-乙酰天冬氨酸(NAA)减少，与神经元应激和死亡相对应，肌醇增多，这是星形胶质细胞增生的标志，即使在常规MR成像看起来正常的区域也是如此[18]，这些生化异常也是晚期神经损伤的结果。

8 小结

近年来，随着RT-QuIC等新的检测方法的出现，特异性CSF蛋白检测及MR成像技术的进步，为sCJD的无创诊断提供了新的思路。sCJD从最初的症状出现到死亡，疾病进展迅速，目前还缺乏有效的治疗方法。这意味着sCJD目前还侧重于更好地了解疾病的病理生理进程，提供正确的诊断，同其他痴呆综合征、肿瘤、感染和自身免疫性疾病相鉴别。sCJD在一般人群中的潜在感染是一个值得关注的问题，朊蛋白相关疾病必将是一个活跃和持续研究的领域。